Elucidation of regulation mechanisms of LLPS leading to pathological protein aggregation in neurodegenerative diseases

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21H02840
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52020:Neurology-related
• Research Institution: Kindai University
• Principal Investigator: Nagai Yoshitaka 近畿大学, 医学部, 教授 (60335354)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小澤 大作 近畿大学, 医学部, 定時職員 (60554524) ; 上山 盛夫 近畿大学, 医学部, 定時職員 (20386593)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 脳神経疾患 / 蛋白質 / 液－液相分離 / 非膜性オルガネラ / アミロイド / 凝集体 / 微小管輸送 / ショウジョウバエ

Outline of Final Research Achievements

In this study, we explored the regulatory mechanisms of LLPS leading to pathological protein aggregation in neurodegenerative diseases. We identified compound X that can inhibit LLPS and aggregation of both Thio-PolyQ and TDP-43-MBP. We also found that disruption of microtubule-dependent transport by DCTN1 deficiency delays the disassembly of TDP-43 stress granules in cells, and accelerates TDP-43 aggregation and neurodegeneration in ALS Drosophila models.

Free Research Field

神経内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、神経変性疾患における蛋白質ミスフォールディング・凝集を誘発する上流因子としてLLPS制御機構に着目した点が独創的である。本研究により、LLPS・凝集体を阻害する化合物Xを同定し、また微小管輸送障害によるLLPS制御の破綻から病的蛋白質凝集メカニズムを解明した点で、学術的意義が高い。