2022 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular genetic research with a view to treating Charcot-Marie-Tooth disease
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21H02842
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
高嶋 博 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (80372803)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
樋口 雄二郎 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 助教 (10867724)
安藤 匡宏 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (60896976)
橋口 昭大 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 講師 (70760560)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | Charcot-Marie-Tooth病 / 遺伝性ニューロパチー / ゲノム解析 / 遺伝子診断 / 末梢神経 / RFC1遺伝子 / NOTCH2NLC / リピート伸長 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度も、遺伝子診断は順調に行われ、Ion PROTONシークエンサーを用いている。陽性率向上のため、従来の72遺伝子から100の原因遺伝子に増加させた。我々の診断は世界で最も詳細なものと思われるが、それを様々な面から分析し、J Hum Genet（2022）に報告した。今年度は9編の国際ジャーナルに論文を発表することができ、特に、本年度は,小脳失調症、末梢神経障害を呈するCANVASの原因RFC1遺伝子が末梢神経障害の原因であることが明らかとなり、我々も本邦において調査した。CMTについては18例のRFC1の異常がみいだされ、成人発症のCMTの原因として重要であった(Biomedicines,2022）。遺伝性感覚自律神経性ニューロパチー(HSAN)については、79例中22例にRFC1遺伝子の異常が見られ、本疾患の圧倒的に最も多い原因となっている。（Front Neurol,2022）さらに、我々は脳、末梢神経障害、自律神経症状を伴う神経核内封入体病（NIID）の原因であるNOTCH2NLC遺伝子のリピート延長について、未診断のCMT患者から 22家系26名の患者を診断し、その臨床像を詳細に解析しJNNP誌（2023）に報告した。NIIDは通常、中枢神経症状と特徴的なMRI異常所見により診断されるが、我々の診断した26例には、特徴的なMRI所見は2例にしかみられず、末梢神経障害主体の患者が多数存在することが明らかとなった。その他の遺伝子では、POLR3B遺伝子異常による脱髄型CMTの特徴をAnn Clin Transl Neurol誌(2022)に報告。さらにSLC12A6遺伝子によるCMTは、世界で8例しか報告がなかったが、4例の患者と2例の疑い患者について臨床像をAnn Clin Transl Neurol誌(2022)に報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
遺伝子診断はここ1年250例の依頼があり、総数3000名近くとなり、順調におこなわれている。一次スクリーニングにIon PROTONシークエンサーを用いた包括的な解析を行っているが、そのスクリーニング法を改良し、CMTのみならず、遠位型ミオパチーやFALSなど間違われやすい関連疾患も迅速に診断できるようにした。さらにRFC1遺伝子とNOTCH2NLCが、本邦の遺伝性ニューロパチーの主要な原因であることが、我々の研究で判明したため、遺伝子のリピート伸長のスクリーニングシステムも構築した。論文として報告するとともに、多くの患者、主治医に原因判明を報告することができた。
新しい原因遺伝子や報告された遺伝子について、日本人の臨床像を解析し、順次投稿しており、本年度に9編の遺伝性ニューロパチーの論文が発表し、多くはIF4点以上で、NOTCH2NLC遺伝子の報告はトップ10％ジャーナルのJNNP誌（IF13.654）にも掲載された。昨年度と通算して20編近くになり、本研究では想定以上の論文報告を行うことができている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究では大規模の遺伝子臨床像の解析を2023年度も継続していく。本年度に、ロングリードのシークエンスに対応したOxford NANOPORE社GridIONシークエンサーを導入したため、今後リピート伸長の疾患についてもより詳細に調べていく予定である。
これまで、遺伝子検査が陰性の場合にはエクソーム解析を行っている。これまでに800名に行われ、さらに、東京大学ゲノム医学研究所の辻省次教授との共同研究で、800例を追加予定で、東京大学ゲノムセンターで解析中である。
さらに開発した新規の遺伝子異常を抽出するESVDシステムを用いて新規原因遺伝子の発見を継続していく。ESVDシステムはエクソーム解析を用いて、一人あたり100-200個程度の強い変異を抜きだし、家系間で比較し共通の遺伝子異常を見いだすことで、新規CMT関連遺伝子を発見する方法である。現在本システムで発見した遺伝子Xについて、動物モデルを作製し、解析がおおよそ完成した。その他の新しいCMTの原因の候補も抽出した。
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