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2022 Fiscal Year Annual Research Report

糖尿病や加齢が認知症の後天的危険因子である分子メカニズムの多角的解明

Research Project

Project/Area Number 21H02844
Research InstitutionNational Center for Geriatrics and Gerontology

Principal Investigator

里 直行  国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 認知症先進医療開発センター, 副センター長 (70372612)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 長谷川 成人  公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 分野長 (10251232)
村山 繁雄  大阪大学, 大学院連合小児発達学研究科, 特任教授(常勤) (50183653)
齊藤 祐子  地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究部長 (60344066)
宮崎 早月  大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60452439)
奥崎 大介  大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任准教授(常勤) (00346131)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords糖尿病 / 認知症 / 肥満 / 遺伝子発現 / 老化
Outline of Annual Research Achievements

我々はアルツハイマー病(AD)の危険因子として後天的な糖尿病や加齢に特に着目し、糖尿病および加齢による認知症促進メカニズムを明らかにし、それに基づく画期的な認知症の創薬を行う。本研究では糖尿病およびADの合併による寿命の短縮化におけるグリア系細胞の役割、神経原線維変化の進展に対する糖尿病および加齢の影響、βアミロイドに対する生体防御反応の糖尿病および加齢の影響を明らかにする。肥満・糖尿病とADの合併によりはじめて発現増加する遺伝子のうち、上位4遺伝子につき、遺伝子欠損マウスを作成し、解析を行っている。昨年度はそのうち、B-cell translocation gene 2 (BTG2)遺伝子につき慢性脳虚血時におけるグリア細胞系の増殖抑制に関与することを報告した。また、βアミロイドやタウへの影響についても検討を行った。その結果、BTG2遺伝子欠失はβアミロイドを増加させることが判明した。またLSS遺伝子はAldh1l1-creマウスとの掛け合わせにより、アストロサイトを含むAldh1l1発現細胞においてconditionalに遺伝子を欠損させると数日で死亡することが判明した。他のDUSP1,Cyr61についても同様の解析をすべく進めている。また米国データベースを用いてAPOE遺伝子型と糖尿病の寿命に対する交互作用、すなわち、糖尿病による寿命短縮はAPOE2や3型では認められるもののAPOE4型では認められないことを報告した。現在、糖尿病に加え、肥満や高血圧についても同様の解析を行っている。肥満は認知機能を低下させるが認知症の発症を抑制することが判明した。剖検脳を用いた研究では肥満があると老人斑が減少していた。興味深いことに肥満・糖尿病合併ADマウスでは老人斑は縮小することが判明した。現在、単一細胞解析(4群、各群n=3)を行って、そのメカニズムを探っている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

糖尿病による認知症促進因子の機序解明については肥満・糖尿病合併ADモデルの回収を終了し、現在、免疫組織学的および生化学的解析を進めている。単一細胞解析も4群、各n=3でシークエンスを終了し、現在、解析中である。Btg2 KOマウスに総頸動脈狭窄を行い、本遺伝子がグリア系細胞の増殖には抑制的に、また認知機能には保護的に働くことを論文をJournal of Neuroinflammation誌に報告した。さらにBtg2 KOマウスとAPP過剰発現マウスを交配し、6か月齢で回収、解析したところ、脳内のAβ40がBtg2 KOマウスで有意に増加していた。Cyr61,LSSコンディショナルKOマウス、Dusp1 KOマウスについても解析をすすめた。LSSコンディショナルKOマウスについてはAldh1l1-Creマウスと掛け合わせて、タモキシフェンを投与し、LSS遺伝子を欠損させると5日目あたりで死亡した。そのメカニズムを解析中である。また剖検脳を用いた研究から、脳卒中があるとAD病理が少ないという結果が得られた。さらに凝集タウを脳に投与する神経原線維変化伝播モデルを導入し、総頚動脈狭窄モデルを施術したところ、総頚動脈狭窄した群ではタウの伝播が抑制された。現在、このメカニズムを解析中である。ROSA-APPマウスとCamkII-Creの交配を行い、若齢時と高齢時において同じ一定期間、APPを発現させて、行動試験を行ったところ、高齢期のほうが行動異常を来していた。この結果は何らかの老化に関連した現象を示していると考えられる。危険因子間の相互作用の検討については米国臨床データベースを用いてAPOE多型と肥満の認知機能および認知症に対する効果について論文投稿し、現在、リバイス中である。

Strategy for Future Research Activity

糖尿病による認知症促進因子の機序解明については肥満・糖尿病合併ADモデルマウスの単一細胞解析を含めた解析、Cyr61、LSSコンディショナルノックアウトマウス、Dusp1ノックアウトマウスと家族性変異APPノックインマウスとの交配およびその解析、AD剖検脳における糖尿病の作用の検討を行う。加齢による認知症促進機構の解明については加齢促進マウスにおけるβアミロイドやタウ病理、神経変性の検討、およびROSA-APPマウスを用いた若年期と老年期におけるβアミロイドに対する生体防御反応の変化の検討を行う。危険因子間の相互作用の検討についてはヒト剖検脳の入手、既存データの解析をさらに行っていく。

  • Research Products

    (9 results)

All 2023 2022 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Effects of APOEε4 genotype on age-associated change in cognitive functions among Japanese middle-aged and older adults: A 20-year follow-up study2023

    • Author(s)
      Nishita Yukiko、Sala Giovanni、Shinohara Mitsuru、Tange Chikako、Ando Fujiko、Shimokata Hiroshi、Sato Naoyuki、Otsuka Rei
    • Journal Title

      Experimental Gerontology

      Volume: 171 Pages: 112036~112036

    • DOI

      10.1016/j.exger.2022.112036

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Different AT(N) profiles and clinical progression classified by two different N markers using total tau and neurofilament light chain in cerebrospinal fluid2022

    • Author(s)
      Kasuga Kensaku、Kikuchi Masataka、Tsukie Tamao、Suzuki Kazushi、Ihara Ryoko、Iwata Atsushi、Hara Norikazu、Miyashita Akinori、Kuwano Ryozo、Iwatsubo Takeshi、Ikeuchi Takeshi
    • Journal Title

      BMJ Neurology Open

      Volume: 4 Pages: e000321~e000321

    • DOI

      10.1136/bmjno-2022-000321

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] INTERACTION BETWEEN APOE GENOTYPE AND DIABETES IN LONGEVITY AND DEMENTIA2023

    • Author(s)
      Naoyuki Sato
    • Organizer
      AD/PD 2023
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] ごく微量のAβ42の増加でも、肥満糖尿病と加齢下では脳の遺伝子発現に大きく影響する2022

    • Author(s)
      篠原 充, Ioana Olan, 武倉アブドグプル, 斉藤貴志, 西道隆臣, 成田匡志, 里 直行
    • Organizer
      第64回 日本老年医学会学術集会
  • [Presentation] APOE多型と肥満の認知機能への交互作用の検討2022

    • Author(s)
      篠原 充、武倉アブドグプル、人見 淳一、Guojun Bu、里 直行
    • Organizer
      第41回 日本認知症学会学術集会
  • [Presentation] ごく微量のAβ42の増加でも、肥満糖尿病と加齢下では脳の遺伝子発現に大きく影響する2022

    • Author(s)
      篠原 充、Ioana Olan、武倉アブドグプル、斉藤 貴志、西道 隆臣、成田 匡志、里 直行
    • Organizer
      第41回 日本認知症学会学術集会
  • [Presentation] DSタウを用いたタウ伝播における慢性脳低灌流の影響の解明2022

    • Author(s)
      武倉 アブドグプル、鈴掛 雅美、篠原 充、渡邉 淳、新堂 晃大、冨本 秀和、長谷川 成人、里 直行
    • Organizer
      第41回 日本認知症学会学術集会
  • [Presentation] 認知症における肥満パラドックスとそのメカニズムの解明2022

    • Author(s)
      里 直行
    • Organizer
      第41回 日本認知症学会学術集会
  • [Remarks] 国立長寿医療研究センター 分子基盤研究部 ホームページ

    • URL

      https://www.ncgg.go.jp/ri/lab/camd/department/AgingNeurobiology/

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Published: 2023-12-25  

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