Multifaceted analysis of molecular mechanisms by which diabetes and aging are non-genetic risk factors for dementia

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21H02844
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52020:Neurology-related
• Research Institution: National Center for Geriatrics and Gerontology
• Principal Investigator: Sato Naoyuki 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 認知症先進医療開発センター, 副センター長 (70372612)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 長谷川 成人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 分野長 (10251232) ; 村山 繁雄 大阪大学, 大学院連合小児発達学研究科, 特任教授(常勤) (50183653) ; 齊藤 祐子 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究部長 (60344066) ; 宮崎 早月 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60452439) ; 奥崎 大介 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任准教授(常勤) (00346131)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: Alzheimer's disease / diabetes / obesity

Outline of Final Research Achievements

Diabetes and aging have been noted as non-genetic risk factors for dementia. This study aimed to identify how diabetes and aging promote dementia. Based on an analysis of the U.S. database, we found an obesity paradox in dementia, which differed according to the APOE genotype. Furthermore, a reduction in senile plaques by obesity was suggested as a possible mechanism for this paradox. We also elucidate the mechanism by single-cell analysis using an Alzheimer's disease (AD) model with obesity/diabetes. On the other hand, using mice inducibly expressing β-amyloid (Aβ), we found that the effect of Aβ on cognitive function differs between young and old ages. This difference may be a mechanism by which aging is the most significant risk factor for AD.

Free Research Field

Geriatrics

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

抗Aβ抗体療法が臨床使用に可能になり、認知症医療は大きく変わろうとしている。2022年時点では全人口の3.5％の方が認知症であり、2060年には全人口の6.7％の方が認知症となると予想されていることから、社会的な負担が今後さらに増すと考えられる。本研究においては、認知症における肥満パラドックスを見出し、それはAPOE遺伝子型で異なること、さらにその機序として老人斑の低下が示唆された。この肥満によるAβの低下のメカニズムを明らかにすることによるあらたなAβ低下の戦略を立てることが可能となる。さらに加齢による認知症促進のメカニズム解明はさらに新たな認知症治療薬の開発につながる可能性がある。