2021 Fiscal Year Annual Research Report
Study of molecular mechanisms underlying antidepressant actions of (R)-ketamine
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21H02846
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
橋本 謙二 千葉大学, 社会精神保健教育研究センター, 教授 (10189483)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石間 環 千葉大学, 社会精神保健教育研究センター, 特任助教 (00597130)
藤田 有子 千葉大学, 社会精神保健教育研究センター, 特任助教 (40623591)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | ケタミン / アールケタミン / 抗うつ作用 / うつ病 / 脳由来神経栄養因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
麻酔薬ケタミンは、治療抵抗性うつ病患者に対して、即効性の抗うつ効果と希死念慮の低下を示すことから、精神医学領域で最も注目されている抗うつ薬候補である。ケタミンの主の薬理作用は、グルタミン酸受容体のサブタイプNMDA受容体拮抗作用であるが、他のNMDA受容体拮抗薬がうつ病患者においてケタミン様の強力な抗うつ効果を示さず、開発中止に至った。研究代表者は、これまでケタミンの光学異性体を用いた研究から、NMDA受容体への親和性が弱い(R)-ケタミンの方が、(S)-ケタミンより抗うつ効果が強いことを発見し、ケタミンの抗うつ作用におけるNMDA受容体以外の関与を世界で初めて指摘した。しかしながら、現在のところ、ケタミンの抗うつ作用における機序は不明である。
これまでの多くの研究から、脳由来神経栄養因子（BDNF）がケタミンの抗うつ作用に寄与していることが報告されているが、その細胞内シグナル系の役割は不明であった。今回、iTRAQ解析で見出したNRBP1 (nuclear receptor-binding protein 1)を介する細胞内シグナルが、BDNF-TrkB系に影響を与えて抗うつ効果を示すことを明らかにし、国際共同研究として国際誌に論文発表した。
一方、ケタミンは半減期が短いにもかかわらず作用は長期間持続するがその機序は明らかでなかった。今回、RNA-seq解析を用いて、(R)-ケタミンの長期に持続する予防効果に関する遺伝子として、NFATc4 (nuclear factor of activated T cells 4)を同定して、国際共同研究として論文発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
申請時に計画した内容が既に論文掲載に至った。
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| Strategy for Future Research Activity |
近年、microRNAがうつ病を含む精神疾患の病態に関与している可能性が示唆されている。今後の研究として、(R)-ケタミンの抗うつ効果の機序としてのmicroRNAの役割について調べていく。
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[Journal Article] Nuclear factor of activated T cells 4 in the prefrontal cortex is required for prophylactic actions of (R)-ketamine2022
Author(s)
Ma L, Zhang J, Fujita Y, Qu Y, Shan J, Wan X, Wang X, Ishima T, Kobayashi K, Wang L, Hashimoto K.
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Journal Title
Transl Psychaitry
Volume: 12(1)
Pages: 27
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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