2022 Fiscal Year Annual Research Report
オレキシン系の機能解明に資するPETプローブの開発とその応用
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21H02869
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
渡邊 裕之 京都大学, 薬学研究科, 講師 (40710786)
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2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | オレキシン / PET / イメージング / グレリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は，オレキシン受容体(OXR)やグレリン受容体を標的としたPETプローブを新たに開発し，生体イメージング実験を行うことでオレキシン系の機能解明を目指すことにある．オレキシン系は睡眠障害や精神疾患，薬物依存，さらには食欲や意欲などの報酬系に関与しているとされるが，その全貌は未だ明らかとなっていない．そのため，生体内におけるオレキシン系の可視化は，精神疾患や睡眠障害などの病態解明や治療薬開発，さらには，精神構造の解明の一端を担うことにつながると考えられる．本年度は，F-18を標識核種とするオレキシン1受容体(OX1R)およびグレリン受容体イメージングプローブの開発研究を実施した.
1) OX1R受容体イメージングプローブ
スボレキサントをリード化合物とした新規PETプローブの開発を実施した．ドッキングシミュレーションを用いた分子設計を行い，その中から4化合物を合成した．in vitro細胞結合実験の結果，いずれの化合物もOX1R発現細胞に対して高い結合性を示し，さらにOX2Rに対しても選択性を示した．
2) グレリン受容体イメージングプローブ
ジアミノピリミジンを母核とした新規PETプローブの開発を実施した．3化合物を設計・合成し，in vitroにおける結合阻害実験を行ったところ，そのうち母核と同等の親和性を有する2つの化合物を見出した．さらにF-18標識を検討し，目的とするF-18標識体を得，次いで正常マウスを用いた体内放射能分布実験を実施した．．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
オレキシン受容体イメージングプローブについては，化合物設計，親和性評価を行い、前年度に開発したに比べて高い結合性を示す化合物を複数見出すことに成功した。また，グレリン受容体イメージングプローブについては，化合物設計、親和性評価、およびF-18標識体を用いた体内放射能分布実験まで実施できた．今後さらに改良検討を進める予定である．以上より，概ね順調に進展していると判断した．
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| Strategy for Future Research Activity |
オレキシン受容体イメージングプローブについては，マウスを用いた検討を進めるとともに，新たな化合物の設計・合成および評価を実施し，最も有望な化合物を決定する．またグレリン受容体イメージングプローブについても同様の検討をおこなり，化合物の選定を行う．さらにこれらを用いたモデル動物を用いたイメージング実験等の検討を進めていく予定である．
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