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2023 Fiscal Year Annual Research Report

リン脂質のリポクオリティ変化からNASHの病態を解き明かす

Research Project

Project/Area Number 21H02892
Research InstitutionMie University

Principal Investigator

中川 勇人  三重大学, 医学系研究科, 教授 (00555609)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 工藤 洋太郎  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90608358)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords非アルコール性脂肪肝炎 / リン脂質代謝異常
Outline of Annual Research Achievements

これまでにNASHモデルマウスにおいて、脂質生合成のマスターレギュレーターSREBP活性化に必須の分子SCAPをKOし脂質生合成を阻害すると、むしろ肝臓の炎症・線維化・発がんが促進されることを見出した。そこで網羅的メタボローム解析およびトランスクリプトーム解析の結果、SREBP 機能障害は、生体膜リン脂質に組み込まれる脂肪酸の組成を大きく変化させ、その結果として小胞体膜の流動性が低下し、小胞体ストレスを惹起することによって病態を悪化させていることが明らかとなった。またこれらのリン脂質組成の変化は、脂肪酸合成低下に加えて、脂肪酸をリン脂質へ組み込む酵素LPCAT3 の異常が加わって生じることもわかった。LPCAT3の発現低下はLXRの活性低下によるものであり、LXRアゴニストによってSCAP欠損による病態悪化が改善された。さらにNAFLD 肝生検検体を用いたRNAseq解析の結果、SCAP-SREBP-LXR-LPCAT3 axis の活性は肝線維化進行とともに低下しており、とりわけburned-out NASH の原因の一つにもなっている可能性が示唆された。これらの研究結果から、NASH における広範かつ過剰な脂質生合成阻害はむしろ病態を悪化させる懸念があること、加えてburned-out NASH におけるSREBP 活性の低下はさらなる病態促進因子となっている可能性が考えられた。一方でSCAP単独欠損では肝障害を生じないが、PTEN欠損を組み合わせることで著明に病態が悪化した。その原因として、PTEN欠損に伴うmTOR経路活性化によりオートファジー機能が低下し、膜の流動性が低下した異常な小胞体を除去できず、結果として小胞体ストレスや細胞死を招くことがわかった。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (7 results)

All 2024 2023

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (2 results) (of which Invited: 2 results)

  • [Journal Article] The translation of oncogenic mRNAs regulated by pseudouridylation: A new player in HCC2024

    • Author(s)
      Nakagawa Hayato、Lin Aifu
    • Journal Title

      Hepatology

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1097/HEP.0000000000000761

  • [Journal Article] Emerging role of spatial transcriptomics in liver research2024

    • Author(s)
      Fujiwara Naoto、Kimura Genki、Nakagawa Hayato
    • Journal Title

      Seminars in Liver Disease

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1055/a-2299-7880

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effectiveness of 1-year pemafibrate treatment on steatotic liver disease: the influence of alcohol consumption2024

    • Author(s)
      Iwasa Motoh、Sugimoto Ryosuke、Eguchi Akiko、Tamai Yasuyuki、Shigefuku Ryuta、Fujiwara Naoto、Tanaka Hideaki、Kobayashi Yoshinao、Ikoma Jiro、Kaito Masahiko、Nakagawa Hayato
    • Journal Title

      European Journal of Gastroenterology & Hepatology

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1097/MEG.0000000000002766

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Combination Therapy of Immune Checkpoint Inhibitors with Locoregional Therapy for Hepatocellular Carcinoma2023

    • Author(s)
      Tamai Yasuyuki、Fujiwara Naoto、Tanaka Takamitsu、Mizuno Shugo、Nakagawa Hayato
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 15 Pages: 5072~5072

    • DOI

      10.3390/cancers15205072

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Lenvatinib recruits cytotoxic GZMK+CD8 T cells in hepatocellular carcinoma2023

    • Author(s)
      Yamada Tomoharu、Fujiwara Naoto、Kubota Naoto、Matsushita Yuki、Nakatsuka Takuma、Kurosaki Shigeyuki、Minami Tatsuya、Tateishi Ryosuke、Ichida Akihiko、Arita Junichi、Hasegawa Kiyoshi、Koike Kazuhiko、Fujishiro Mitsuhiro、Nakagawa Hayato
    • Journal Title

      Hepatology Communications

      Volume: 7 Pages: e0209

    • DOI

      10.1097/HC9.0000000000000209

  • [Presentation] 肝細胞癌における微小環境解析の最新知見2023

    • Author(s)
      中川勇人
    • Organizer
      第82回癌学会総会
    • Invited
  • [Presentation] 個別化医療を見据えたNAFLD肝生検組織の網羅的transcriptome解析2023

    • Author(s)
      中川勇人
    • Organizer
      第59回肝臓学会総会
    • Invited

URL: 

Published: 2024-12-25  

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