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2021 Fiscal Year Annual Research Report

Molecular functions of pancreatic oncogenesis induced by dysregulation of ubiquitin ligases.

Research Project

Project/Area Number 21H02893
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

岸川 孝弘  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00724171)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords膵癌 / ユビキチン化 / マウスモデル
Outline of Annual Research Achievements

本研究は多くの癌種で発現が亢進しており発癌促進に寄与すると考えられているユビキチンE3リガーゼWWP1について、膵発癌に関わる分子機序の解明と、治療的側面からのWWP1阻害の抗腫瘍効果の検討をすることを目的としている。
今年度は、まずヒト膵癌検体におけるWWP1の発現動態の評価を行った。その結果、多くの膵癌組織においてWWP1の発現が正常膵管と比較して亢進していることが示された。また、同時に大腸癌組織でも免疫染色による検討を行ったところ、腫瘍領域において、境界領域の腸管上皮と比較して、WWP1の発現が亢進していることが分かった。
さらにin vitroでの検討として、ヒト正常膵管細胞株にKRAS変異とWWP1の過剰発現を導入したところ、KRAS変異のみ発現させた細胞株と比較して、WWP1過剰発現を追加した細胞株では悪性形質転換を示唆するコロニー形成能が増加することが分かった。一方でWWP1を過剰発現させた膵癌細胞株において、その表現型の検討を行ったが、増殖速度はわずかな上昇にとどまり、細胞増殖に関わるシグナル伝達経路の活性化は顕著ではなかった。WWP1の発癌促進機構については、3次元培養やマウス皮下腫瘍モデルなどのin vivoでの環境において再検証する必要があると考えられた。また、反対にWWP1をノックダウンすることによる細胞株の表現型の変化を検証するため、WWP1 shRNAベクターの作成を行った。今後定常的にshRNAを発現する細胞株を樹立して検討を加えていく予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

細胞株を用いた検討、ヒト手術検体を用いた検証は順調に進行しているが、新型コロナの影響で海外からのトランスジェニックマウスの輸入手続きが遅延したため、マウス実験の開始が遅延した。輸入後はマウスの交配は順調に進行しており、発癌の表現型の確認を行っている。

Strategy for Future Research Activity

WWP1をノックダウンした膵癌細胞株を複数樹立して、コントロール細胞と比較した細胞増殖や細胞周期、アポトーシスなどの表現型の観察を行う。また、樹立したノックダウン細胞についてRNA-seqを行う予定である。また、WWP1トランスジェニックマウスとKRAS変異マウスの交配による腫瘍形成モデルの組織学的検討も進めていく。

  • Research Products

    (3 results)

All 2021 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] WWP1 inactivation enhances efficacy of PI3K inhibitors while suppressing their toxicities in breast cancer models2021

    • Author(s)
      Kishikawa Takahiro、Higuchi Hiroshi、Wang Limei、Panch Nivedita、Maymi Valerie、Best Sachem、Lee Samuel、Notoya Genso、Toker Alex、Matesic Lydia E.、Wulf Gerburg M.、Wei Wenyi、Otsuka Motoyuki、Koike Kazuhiko、Clohessy John G.、Lee Yu-Ru、Pandolfi Pier Paolo
    • Journal Title

      Journal of Clinical Investigation

      Volume: 131 Pages: e140436

    • DOI

      10.1172/JCI140436

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Mutant KRAS drives metabolic reprogramming and autophagic flux in premalignant pancreatic cells2021

    • Author(s)
      Suzuki Tatsunori、Kishikawa Takahiro、Sato Tatsuyuki、Takeda Norihiko、Sugiura Yuki、Seimiya Takahiro、Sekiba Kazuma、Ohno Motoko、Iwata Takuma、Ishibashi Rei、Otsuka Motoyuki、Koike Kazuhiko
    • Journal Title

      Cancer Gene Therapy

      Volume: 29 Pages: 505~518

    • DOI

      10.1038/s41417-021-00326-4

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Remarks] 東京大学医学部消化器内科 基礎研究チーム(岸川グループ)

    • URL

      https://sites.google.com/site/225kenncrna/home

URL: 

Published: 2023-12-25  

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