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2022 Fiscal Year Annual Research Report

Induction of Immune tolerance in the intestine depending on metabolic checkpoint

Research Project

Project/Area Number 21H02904
Research InstitutionOkayama University

Principal Investigator

藤原 英晃  岡山大学, 大学病院, 研究准教授 (90743683)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 藤井 伸治  岡山大学, 大学病院, 講師 (60362977)
前田 嘉信  岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (60403474)
西森 久和  岡山大学, 大学病院, 助教 (70756064)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords移植変態宿主病
Outline of Annual Research Achievements

本研究は、従来のGVHD研究がドナーT細胞の活性化からサイトカインや細胞障害性T細胞による組織障害という視点と全く異なり、GVHD標的細胞のミトコンドリア機能不全、特にTCA回路と電子伝達系をつなぐ免疫チェックポイントとも考えられるミトコンドリア複合体II(MCII)が組織恒常性を破綻させるという点からとらえたGVHD病態です。また、本視点による研究はなぜGVHDにおいて腸管という臓器が免疫による攻撃を受けやすいのかという、疾患の臓器特異性を明らかにする起点になるとも考えられ、未だ未解明であった腸管GVHDの原因と考えられる、同種移植後に発生する腸上皮細胞のミトコンドリア特異的障害が発症する影響及び機序を細菌学、代謝エネルギー学と免疫学を統合した「免疫反応への組織脆弱性」の観点から解明し、従来の免疫抑制療法と異なる組織寛容性をもたらす治療方法を確立することを目的としています。本年度下記内容を行なっております。
I)ミトコンドリア複合体IIの形態学的量的検討:GVHD障害組織(特に超感情日)におけるミトコンドリアを電子顕微鏡解析したところ、クリステの形態異常を認めWB法では複合体IIの特異的減少を認めた。
II)薬理学的ミトコンドリア複合体II阻害の検討;複合体II阻害によるGVHDの悪化と病理学的GVHDの増悪を認めた。
III)遺伝的ミトコンドリア複合体II阻害の検討:組織特異的ミトコンドリア複合体II欠損マウスの作成時時間がかかっており、代替案の使用も検討している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

検討予定としていたI)ミトコンドリア複合体IIの形態学的量的検討をほぼ予定通りに施行し、II)薬理学的ミトコンドリア複合体II阻害の検討も同様に予定通り施行している。III)遺伝的ミトコンドリア複合体II阻害の検討においては組織特異的ミトコンドリア複合体II欠損マウスの作成時時間がかかっており、代替案の使用も検討している。これらの結果をもとに令和5年度に予定している実験に取り掛かるデータが十分得られている。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度には以下の実験を行い、さらに内容を発展させる予定としている。
I)薬理学的ミトコンドリア複合体II阻害の検討:薬理的にMCII 抑制作用をもつ薬剤を用いてGVHD実験及び腸上皮細胞のミトコンドリア機能評価実験を行う。
II)遺伝学的ミトコンドリア複合体II阻害の検討:腸上皮細胞特的にMCIIが欠損したマウスを用いてその妥当性を検討する必要があり、腸管上皮細胞特異的にMCIIを欠損するSDHAfl/fl-VilCreマウス(現在開発中)を用いてMCII障害がGVHDに与える影響を解析する。このため今年度も引き続きMCIIを欠損するSDHAfl/fl-VilCreマウスの作成に取り掛かる。
III)ミトコンドリア複合体II障害発生機序の検討:GVHDによる細胞障害はT細胞による腸管、皮膚、肝臓のアポトーシスであることは判明しているが組織内機序は不明である。既報からは腸管幹細胞の障害はTNF-αやIFNγによるサイトカインの影響と細胞障害性T細胞による直接的な原因が報告されている。腸上皮細胞、特にミトコンドリア障害に関しては細胞障害性T細胞によるPerforin/Granzymeが関与している(Nat Med 2016)とされている。この結果より、腸上皮細胞をサイトカイン及びPerforin/Granzymeと培養しMCIIの変化を確認する。Transwell assayを用いてT細胞との細胞接着がMCIIに与える影響を確認する。これにより、GVHDにおけるMCII障害機序を明らかにし、今後の治療標的を検討する。

  • Research Products

    (8 results)

All 2023 2022

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 2 results) Presentation (3 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Impact of oral microbiota on pathophysiology of GVHD2023

    • Author(s)
      Yamamoto Akira、Kambara Yui、Fujiwara Hideaki
    • Journal Title

      Frontiers in Immunology

      Volume: 14 Pages: 1132983~1132983

    • DOI

      10.3389/fimmu.2023.1132983

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Ambient oxygen levels regulate intestinal dysbiosis and GVHD severity after allogeneic stem cell transplantation2023

    • Author(s)
      Seike Keisuke、Kiledal Anders、Fujiwara Hideaki、Henig Israel、Burgos da Silva Marina、van den Brink Marcel R.M.、Hein Robert、Hoostal Matthew、Liu Chen、Oravecz-Wilson Katherine、Lauder Emma、Li Lu、Sun Yaping、Schmidt Thomas M.、Shah Yatrik M.、Jenq Robert R.、Dick Gregory、Reddy Pavan
    • Journal Title

      Immunity

      Volume: 56 Pages: 353~368.e6

    • DOI

      10.1016/j.immuni.2023.01.007

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Prevention of non-infectious pulmonary complications after intra-bone marrow stem cell transplantation in mice2022

    • Author(s)
      Yamasuji-Maeda Yoshiko、Nishimori Hisakazu、Seike Keisuke、Yamamoto Akira、Fujiwara Hideaki、Kuroi Taiga、Saeki Kyosuke、Fujinaga Haruko、Okamoto Sachiyo、Matsuoka Ken-ichi、Fujii Nobuharu、Tanaka Takehiro、Fujii Masahiro、Mominoki Katsumi、Kanekura Takuro、Maeda Yoshinobu
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 17 Pages: 0273749~0273749

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0273749

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Recent advances in the understanding of the pathophysiology of graft-versus-host disease2022

    • Author(s)
      Fujiwara Hideaki
    • Journal Title

      Rinsho Ketsueki

      Volume: 63 Pages: 423-432

    • DOI

      10.11406/rinketsu.63.423.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Gut microbiome, metabolites, and tissue metabolism in graft-versus-host disease2022

    • Author(s)
      Fujiwara Hideaki
    • Journal Title

      Rinsho Ketsueki

      Volume: 63 Pages: 286-293

    • DOI

      10.11406/rinketsu.63.286.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 歯周病モデルマウスを用いた口腔内細菌叢が慢性GVHDに及ぼす影響とその治療による移植予後改善の検証2023

    • Author(s)
      神原 由依
    • Organizer
      第45回日本造血・免疫細胞療法学会総会
  • [Presentation] 腸管GVHDに対する組織抵抗性、回復力、寛容性を考える2022

    • Author(s)
      藤原 英晃
    • Organizer
      第44回日本造血・免疫細胞療法学会総会
    • Invited
  • [Presentation] Influence of Oral Microbiota on Chronic Graft-Versus-Host Disease and Its Role As a Therapeutic Target2022

    • Author(s)
      Kambara Yui
    • Organizer
      64th ASH Annunal Meeting & Exposition

URL: 

Published: 2023-12-25  

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