2023 Fiscal Year Annual Research Report
Induction of Immune tolerance in the intestine depending on metabolic checkpoint
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21H02904
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
藤原 英晃 岡山大学, 大学病院, 研究准教授 (90743683)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤井 伸治 岡山大学, 大学病院, 准教授 (60362977)
前田 嘉信 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (60403474)
西森 久和 岡山大学, 医学部, 客員研究員 (70756064)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | GVHD / 同種造血細胞移植 / 腸上皮細胞 / ミトコンドリア代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、GVHD標的細胞のミトコンドリア機能不全、特にTCA回路と電子伝達系をつなぐ免疫チェックポイントとも考えられるミトコンドリア複合体II（MCII）が組織恒常性を破綻させるという点からとらえたGVHD病態である。
I）薬理学的ミトコンドリア複合体II阻害の検討；腸上皮細胞MCIIの障害がGVHDの発症及び増悪に重要であることを生体内で明らかにするために、薬理的にMCII 抑制作用をもつItaconate、Malonate及びAtpenin A5を移植後GVHD発症マウスに投与したところ全て早期死亡を認め、腸上皮細胞から単理したミトコンドリア機能でもATP産生能の低下を確認した。
II）遺伝学的ミトコンドリア複合体II阻害の検討；薬理学的なMCII阻害は未知のoff-target作用を呈する可能性があるため腸上皮細胞特的にMCIIが欠損したSDHAfl/fl-VilCreマウスを確立し移植実験に用いたところ腸管GVHDによる早期死亡を確認した。
III）ミトコンドリア複合体II障害発生機序の検討；腸上皮細胞をサイトカイン及びPerforin/Granzymeと培養しMCIIの変化を確認したところ、MCII蛋白発現の低下を認め、同種免疫反応による障害標的であることが明らかとなった。Transwell assayを用いてT細胞との細胞接着がMCIIに与える影響を確認したところ、T細胞と腸管上皮細胞が直接接触した場合のみMCII蛋白発現の低下を認め、腸管上皮細胞死の増加を確認した。これにより、GVHDにおけるMCII障害機序を明らかにし、今後の治療標的を検討する。
これらの結果より、MCIIは腸管上皮細胞においてT細胞による傷害から細胞を保護し組織の恒常性維持を有していることが明らかとなり、今後 の腸管GVHDの治療標的として検討したい。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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