2021 Fiscal Year Annual Research Report
形態学、免疫学的アプローチによる腸管上皮組織修復機構におけるAhrシグナルの理解
| Project/Area Number |
21H02905
|
|---|
| Research Institution | Keio University |
|---|
Principal Investigator |
緒方 晴彦 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (30177117)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
筋野 智久 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (40464862)
細江 直樹 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (90317131)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | 炎症性腸疾患 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
上潰瘍性大腸炎をはじめとした炎症性腸疾患は上皮近傍の炎症再生修復がアンバランスとなり修復機構が破綻し炎症が持続することが知られている。免疫を抑制する薬剤が多数開発され使用されているが、既存治療に抵抗性である症例も多数存在する。近年生薬の一つである青黛が潰瘍性大腸炎の改善に効果を認めることが明らかになり、医師主導治験においても有用であることが示された（Naganuma M, et al. Gastroenterology 2018）。これまでに申請者の研究室はマウスモデルを利用し、青黛は多くのAryl hydrocarbon receptor（Ahr）リガンドを有していることが判明しており、マウスモデルにおいて腸炎抑制効果を有している。腸炎抑制作用としてinnate lymphoid cellによる上皮修復作用を有するIL－22の産生上昇のみならず、腸管上皮細胞のAhrシグナルを介した腸管内制御性T細胞(regulatory T cells; Tregs)の増加にあることを見出した。とくに上皮におけるAhrシグナルを上昇させることで上皮内におけるMHC発現を上昇させる。そのMHCに関連する形でGzmaを発現するTreg細胞が腸管上皮直下に集積することで炎症抑制を行うことを見出した。さらに腸内細菌が存在しない場合には上皮におけるAhrシグナル伝達が減弱しTregの誘導も減少することを見出している。そこで上皮細胞Ahrシグナルを介したTregsの誘導メカニズム、さらにTregsによる組織修復メカニズムの解明を免疫学的、形態学的に実際の人患者に対しても検討することで、既存の治療法とは異なる新たな治療薬を創出する。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
マウスにおいてAhr-ligandの詳細なPathway解析、メカニズム解析が終了している。現在人検体を用いてさらなる検討を開始している。
|
| Strategy for Future Research Activity |
人検体を利用したAhr-Lの作用機序がマウスにおいて同定されたPathwayと同様であるかを検証する必要がある。また内視鏡像をCAD解析することでさらに詳細な上皮修復機構の解明を行う。
|
