2023 Fiscal Year Annual Research Report
ミトコンドリア分解制御機構の解明と心不全創薬への応用
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21H02913
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
大津 欣也 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 理事長 (20294051)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
種池 学 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (30609756)
山口 修 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教授 (90467580)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | ミトコンドリア / 心不全 / 炎症 / DNAメチル化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、(I) 心不全発症進展においてマイトファジーは保護的役割を有する、(II) ミトコンドリアDNAのメチル化によって制御される炎症惹起もしくは転写調節が心不全病態に影響を与える、(III) DNaseIIによるミトコンドリアDNA分解促進が心不全抑制効果を発揮する、という仮説を検証することを中心として研究を進めている。
(I) Bcl2L13全身ノックアウトマウスの心臓圧負荷モデルの表現型について、生化学的、組織学的、顕微鏡的など、詳細な解析を引き続き行った。Bcl2L13全身ノックアウトマウスでは圧負荷により誘導されるミトコンドリア分裂とマイトファジーが抑制されていた。また、障害ミトコンドリアの蓄積が示唆され、Bcl2-L-13の欠失からマイトファジーが抑制されることにより障害ミトコンドリアが蓄積した結果、ノックアウトマウスにおける心機能低下が生じたと考えられた。
(II) マウス心不全モデルにおけるリモデリング中のミトコンドリアDNAメチル化の変化を検出するためにbisulfite sequencing及びNext generation sequencingを試みたが、変化を検出することは困難であった。ミトコンドリアDNAが既に分解を受けていることが問題と考え、細胞内分解系の阻害薬を投与のうえ、メチル化DNA免疫沈降法により測定したところ、圧負荷によるメチル化の変化を見出すことが可能であった。
(III) DNaseII発現を抑制するmicroRNAに対するanti-microRNA oligoを心不全モデルマウスに投与したが、心不全の改善効果は見られなかった。DNaseIIの発現を抑制するmicroRNAは２種類同定しており、もう一方に対するanti-microRNA oligoを作製して研究を継続することとした。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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