Elucidation of mitochondrial degradation mechanisms and their application to drug development for heart failure

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21H02913
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: Kinya Otsu 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 理事長 (20294051)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 種池 学 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (30609756) ; 山口 修 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教授 (90467580)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: ミトコンドリア / 心不全 / 炎症 / DNA分解 / マイトファジー

Outline of Final Research Achievements

In this study, we aimed to elucidate the molecular mechanisms of mitophagy which is responsible for mitochondrial quality control, the methylation control mechanism of mitochondrial DNA, and subsequent inflammation, in order to develop the nobel treatment of heart failure. We demonstrated that Bcl2-L-13 mediates mitophagy and mitochondrial fission under pressure overload in the heart, indicating its importance in the cardiac stress response. In addition, we successfully detected changes in methylation in pressure-overloaded hearts, concerning the methylation control mechanism of mitochondrial DNA. In terms of mitochondrial DNA degradation, we identified microRNAs that suppress a DNA-degrading enzyme and conducted experiments involving oligo DNA administration to heart failure model mice.

Free Research Field

循環器内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ミトコンドリア分解不全により、心筋細胞内にミトコンドリア(mt)DNAが蓄積することで炎症が惹起され、心不全発症につながると考えられている。本研究では、圧負荷心において障害ミトコンドリア分解に関わるBcl2-L-13が恒常性維持に重要であることや、mtDNAのメチル化に変化がおこることを示し、心不全治療の標的になりうる可能性を示した。また、DNA分解酵素を負に制御するmicroRNAを、DNAオリゴ製剤の標的として投与実験を行い、基礎的データを取得できた。これらは、ミトコンドリア分解のメカニズム解明という学術的意義のみでなく、今後、新規心不全治療薬を開発するうえで非常に有意義な成果である。