2021 Fiscal Year Annual Research Report
酸化的リン酸化酵素群の分子構造機構の解明と創薬展開に向けた基盤研究
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21H02914
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
高島 成二 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (90379272)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 久和 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30589312)
松岡 研 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90826190)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | ATP / ミトコンドリア / 心不全 / G0s2 / 低酸素 / 微小血管障害 / 生活習慣病 / 心臓拡張不全 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本事業は、心不全の新たな治療法の開発を目的として開始されています。心不全は高齢化社会の進展とともにわが国でも患者数が増加しています。生活習慣病である糖尿病や高血圧は心不全の大きな原因の一つです。これらの生活習慣病は心臓に栄養や酸素を供給する血管に障害をきたすことにより心臓への血液循環不全をきたします。結果、酸素不足に陥った心筋細胞では心臓全体を収縮弛緩させるために必要なATPと呼ばれる小分子の産生量が低下し心臓のポンプとしての機能が低下します。事実、心不全患者の心臓内のATP産生量が少ないほど心不全の予後が悪いことが古くから知られています。しかし心臓におけるATPの量を増加させる治療法はなく、臨床上の課題となっています。
我々のグループは、G0s2と呼ばれる低酸素によって誘導される小さなタンパク質に注目しました。G0s2はミトコンドリアに存在する物質で、その量をあげることによりミトコンドリアでのATP産生速度が増加することを我々は明らかにしてきました。そこで心不全に陥った心臓においてG0s2の量を上げる薬物を投与すれば心筋内のATP量を増加させ心機能を回復させることができると考えました。
本事業では、G0s2のタンパク質量を増加させる化合物を心不全治療薬として同定するために、新たなアッセイシステムを構築しました。このシステムは特殊な細胞境界同定法とAIによる画像解析システムを融合させた独自のもので、本年度はこのシステムを洗練させ4万個近くの化合物を検索しました。そのうち一個の化合物については実際に心筋細胞に投与した時にG0s2の細胞内濃度を濃度依存的に増加させることが明らかになりました。今後は、この化合物をツールとして使用し、G0s2によるATP産生速度の調節メカニズムの解明をすすめ、心不全治療法開発とつなげていきます。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
新たなスクリーニング系の完成度を上げ、さらにヒット化合物を同定し、その類縁化合物の中からさらに活性の強いものを同定することに成功している。G0s2の生体内機能をあきらかにする基盤研究の強力なツールとなりうるもので、今後の本事業の進展に大きく寄与すると考えられる。事業初年度で明確なヒット化合物が得られる可能性は低かったため計画は当初のものより進んでいると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
１、G0s2タンパク質寿命を延長させる化合物の標的検索
本事業で開発したアッセイ系は感度と特異性が非常に高い。しかし化合物を細胞に投与して画像をAI解析するシステムであるためヒット化合物の標的は同定できない。一方でG0s2は非常に短いタンパク質寿命を持ち、その分解過程はG0s2の活性調整に重要な生理的意義をもつと考えられる。そこで、本年度はG0s2のタンパク質寿命を規定するヒット化合物の標的タンパク質の同定を進める。
２，G0s2タンパク質寿命を延長させる化合物の生理作用の解析
ヒット化合物の合成展開を進めると同時にその生理作用を解析し心不全の病態解明を進める。G0s2はATP合成酵素に直接作用してATP産生速度を上げることが知られている。そのため上記のヒット化合物はミトコンドリアにおけるATP産生速度を上昇させることが予測される。G0s2は虚血によりHIF1転写因子を介して転写誘導されることが知られており、虚血に対しATP産生効率を上げる生体の負荷適応機能である。一方で近年心不全の一つの形態として収縮能が保たれたまま拡張不全をきたす心不全（HFpEF）が臨床上の課題となっている。HFpEFは、糖尿病、虚血性心疾患、高血圧などによる微小血管の障害あるいはミトコンドリア機能の不全により発症するとされている。これらの病態によりHFpEFでは細胞内ATP濃度の低下をきたし予後が悪化することが知られている。そのためG0s2はHFpEFの合目的な治療標的となる。そこで本年度の当事業では、これらのヒット化合物がG0s2の濃度を上昇させATP産生速度を増加させるかどうか検討する。さらにHFpEFモデルに投与して病態改善に至るかどうかの検討を進める。
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