2023 Fiscal Year Annual Research Report
The basic research of thrombin resistant adrenomedullin (TR-AM) as a drug for cardiovascular diseases.
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21H02918
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
北村 和雄 宮崎大学, フロンティア科学総合研究センター, 特別教授 (50204912)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
永田 さやか 南九州大学, 健康栄養学部, 准教授 (00452920)
加藤 丈司 宮崎大学, フロンティア科学総合研究センター, 教授 (20274780)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | アドレノメデュリン（AM） / トロンビン / トロンビン抵抗性AM（TR-AM） / 肺血症性ショック / 肺高血圧症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アドレノメデュリン（AM）は医薬品として有望であり、炎症性腸疾患やCOVID-19および脳梗塞急性期でのAM投与の医師主導治験を推進してきた。しかし、AMはペプチドであるため分解を受けやすく、皮下投与したときの生物学的利用能が悪く、入院しての持続静脈投与が必要であり利便性が悪い。AMは血中ではトロンビンで速やかに分解される。 [Ala44]AM(13-52)がトロンビンで分解を受けず、AMと同等の生物活性があることが判明し、トロンビン抵抗性AM（TR-AM）と命名した。TR-AMを治療薬として臨床応用するための基礎研究として次の4つのサブテーマで研究を推進してきた。
１）TR-AMの各種細胞への作用と作用機序の検討：1型AM受容体と2型AM受容体およびCGRP受容体を安定発現している細胞株を用いて、TR-AM とAMが同等であることが明らかになった。また、血管内皮細胞や各種の培養細胞(SK-N-MC,HCT-116)に対するTR-AMの効果がAMと同等であることを明らかにした。
２）TR-AMの血行動態に対する効果：TR-AMを高血圧自然発症ラット（SHR）に単回皮下投与ないし連日皮下投与して、薬効を明らかにした。AMやPEG-AMとの薬効の比較も行った。
３）TR-AMの薬物動態の検討： TR-AMの皮下投与後の分布、代謝や分泌についてラットを用いて検討した。経時的に各組織を摘出して組織中のTR-AMの濃度を検討した。肺にもっとも多くのTR-AMが集積しており、心臓、腎臓、消化管にもTR-AMにも集積が認められた。
４）循環器疾患モデル動物でのTR-AMの有用性：トロンビンの活性化が病態に重要な役割を果たしている疾患モデル（敗血症、心不全）において、TR-AM の有用性が明らかにできた。TR-AMの皮下投与(mg/kg)での予備的な毒性試験を行い、問題ないことを確認した。さらに、TR-AM の薬剤としての予備的安定性についても確認し、CMC上はAMより有利である結果が得られた。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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