2021 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of genetic factors that define myocardial vulnerability as a basis for the development of heart failure
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21H02919
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
伊藤 薫 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50375664)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桃沢 幸秀 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (40708583)
尾崎 浩一 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, メディカルゲノムセンター, 部長 (50373288)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 心不全 / ゲノミクス / 高速シークエンサー / 人工知能 / 遺伝統計学 / 精密医療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
先ず、心筋症や心筋不要物が蓄積する等、心機能に異常を来すことが判明している112の遺伝子群を選び出した。バイオバンクジャパン第一期、第二期に登録された、原因を限定しない心不全患者群約1万人に対して、その112遺伝子に対してターゲットリシークエンスを施行した。独自開発した多重PCR法を応用した方法を用いることによって安価に実行でき、サンプル数は当初の3千人から1万人へと増やすことに成功した。一方、サンプル数増加に伴うシークエンスDepth低下の危惧は、実際にはシークエンスdepthも～x600と高することができ、非常に稀な遺伝子変異(以下、バリアントと呼ぶ）の検出も可能となった。このような遺伝子変異データセットはスタディのパワーを高め、強い効果のある疾患関連遺伝子変異の検出可能性を高める。
また検出した遺伝子変異に関して、特性評価、具体的にはミスセンスなどのバリアントクラス決定、In silico Pathogenecityの評価、gnomADなど巨大データベースを参照した民族別のアレル頻度などのアノテーション付与作業を行った。その結果、これら112遺伝子のターゲットリシークエンシングで、合計13640バリアントを検出し、そのうち8,441(61.884％）が公開データベースに登録のあるものであった。つまり全体の40％近くが今回新しく同定したバリアントであり、その意義は大きい。またバリアントの内容について13.181が一塩基多型でありindelは459と少なく、ショートリードシークエンサーの限界を示す結果となった。また全体の中で3130バリアントは生物学的インパクトがHIGHと判定された。今後、バリアントの頻度、またはバリアントの悪性度の閾値をいくつか設定し、心不全の発症に寄与する、また心不全に関連する形質（心エコーデータなど）に関与するものを同定していく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
初年度は当初3千人112遺伝子のターゲットリシークエンスの実行、アライメント、バリアントコーリング、バリアントQCなどの作業を完了することが目標であったが、実際には3千人から約1万人へサンプル規模を増加させ研究計画を実行し完了したため。
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| Strategy for Future Research Activity |
①統計的手法と人工知能を用いて心不全に関与する遺伝子群の同定と寄与度の推定を行う：頻度1％以上の遺伝子変異に関しては、カイ二乗検定や多重回帰モデルで得られたＰ値に多重検定補正を行って、心不全群に有意なものを検出する。一方、稀（頻度1％未満）なものに関しては、Liらの提唱した方法（Li J. et al. Cell. 2018）を全面的に刷新した人工知能アルゴリズム(前ページ(2)-②参照)を開発した。この方法は人工知能を用いて (a) 遺伝子群の中で疾患発症に関与するものを効率よく選び出す、(b) 関与する遺伝子の相対的な重み、つまり寄与度を推定する、(c) 各遺伝子の重みを合算した、遺伝リスクスコア計算式を作成する。
②心不全発症に関与する遺伝子の、中間表現型や死亡データに対する影響を明らかにする：①で同定した心不全感受性遺伝子群は、どのように心不全発症に関与するのか、また長期的影響も不明である。そこでこれらに対してBBJで入手可能な全ての臨床パラメータとの関連を網羅的に調べる。加えて、心不全関連遺伝子群と心血管死亡追跡データとの関連を調べることによって、どの遺伝子が死亡に強い影響を持つかも検討する。このように心不全感受性遺伝子群の特性を明らかにすることによって、心不全のゲノム医療の実現に資する情報を提供することができる。
③心不全精密医療実現のツールとなる心不全遺伝リスクスコアの開発：本研究では心筋症関連遺伝子のみに着目しているため、その他の既報の遺伝子に関しても同様にスコアに統合する必要がある。これに関して、包括的な心不全遺伝リスクスコアを開発する。パラメータ決定、性能評価はサンプルをホールドアウトすることによって過適合、過大評価を避ける。このように導かれたスコアは、遺伝素因による心不全発症リスクを精密に階層化し、一次・二次予防、治療方針決定などに役立つ。
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Research Products
(10 results)
