2021 Fiscal Year Annual Research Report
A multi-omics study to elucidate the novel molecular basis of the complex traits and ethnicity in Brugada syndrome
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21H02920
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
蒔田 直昌 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 副所長 (00312356)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石川 泰輔 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, オープンイノベーションセンター, 客員研究員 (60708692) [Withdrawn]
白井 学 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, オープンイノベーションセンター, 室長 (70294121)
岡田 随象 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (70727411)
塩谷 孝夫 佐賀大学, 医学部, 助教 (20253594)
沖田 孝一 北翔大学, 生涯スポーツ学部, 教授 (80382539)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | ブルガダ症候群 / GWAS / 突然死 / リスク予測 / マルチオミックス解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ブルガダ症候群(BrS)は東アジアに好発する遺伝性致死性不整脈で、突然死のリスクは欧州人よりもアジア人の方が高い。BrSには多くの疾患関連遺伝子が報告されているが、突然死のリスク多因子要因や人種特異性の遺伝子基盤は不明である。申請者は日本人BrS 940人でゲノムワイド関連解析(GWAS)を行い、3個の既知単一遺伝子多型(SNP)に加えて染色体1番の新規SNPを 1個同定した。
また致死性イベントありのBrS患者263人と無症候BrS患者423人で致死性不整脈の層別解析を行ったところ、致死性不整脈と関連するSNP を染色体1, 3, 5に同定し、Kaplan-Meier生存曲線で有意差を確認した。最近欧州人BrS 2,840人で行われたGWASとの比較・メタ解析から、BrSの人種特異的および人種横断的多因子要因を同定し、致死性不整脈発症の遺伝的リスクと発症前予防の可能性を探る。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
日本人BrS 940人でGWASを完了し、3個の既知SNPに加えて新規SNPを 1個同定した。2022年に欧州BrS 2,840人のGWASが報告されたので、このグループとBrSのGWASメタ解析を行うことで合意している。日本人BrSについて致死性不整脈の層別解析を行ったところ、致死性不整脈と関連するSNP を染色体1, 3, 5に同定し、Kaplan-Meier生存曲線で有意差を確認した。SNP以外の臨床要因を組み込んだCOXハザード解析を、日本人・欧州人BrSで行い、突然死を予知しうる要因を解析する予定であり、研究はおおむね順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度の研究実施計画は主として以下の2項目である。
(1) BrSの人種横断的メタ解析、突然死のリスク層別解析：我々の日本人BrS 940人GWASデータと欧州人2,840人のGWASデータのメタ解析を行い、解析パワーをあげて新規BrS関連領域を探索する。新規SNPを含めたリスクSNPを用いてBrSのポリジェニックリスクスコア(PRS)を確立する。また、日本人BrSの突然死層別解析から明らかになった3個のリスク候補SNPについて、欧州BrSで検証する。さらにこれらのBrS関連SNPに性・Naチャネル遺伝子(SCN5A)変異・主成分解析の6因子を加えてCOX比例ハザード解析を行い、突然死に関わる要因を解明する。その結果を基に個人の突然死のリスクスコアを策定する。
(2) マルチオミックス解析データを用いた心筋特異的な転写制御異常の同定：上記研究で明らかになる突然死関連の遺伝的要因の生物学的メカニズムを転写制御レベルで解明するために、SNP発現データベース(GTEx)、ヒト心筋組織やiPS心筋細胞の網羅的オープンクロマチン領域解析（ATAC-seq）、チップを用いた染色体構造捕捉(4C)などのエピゲノムデータを用いて、発現制御機構の包括的理解を目指す。
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