2023 Fiscal Year Annual Research Report
Development of a comprehensive spatio-temporal understanding of the pathogenesis and progression of chronic kidney disease and the development of therapeutic strategies
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21H02937
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
柏原 直樹 川崎医科大学, 医学部, 教授 (10233701)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長洲 一 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (40412176)
城所 研吾 川崎医科大学, 医学部, 講師 (50435020)
角谷 裕之 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (70509265)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 慢性腎臓病 / 内皮障害 / 血行動態変化 / 酸化ストレス / 繊維化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腎臓病は微小血行動態変化と非血行動態変化（炎症、線維化）により発症し、進展する。血行動態・非血行動態変化には相互連関が存在し、内皮障害は中核的な役割を果たすと考えるに至った。連関機序の時空間的な包括的理解の深化をめざし、腎臓病の有効な治療法開発につなげることを目標とする。内皮障害はROS/NO不均衡を特徴とする。これを起点として、糸球体、尿細管間質領域ともに、内皮/上皮病態連関が形成され、Keap-1/Nrf-2経路（酸化ストレス応答機序）、NLRP3-inflammasome経路（慢性炎症）、Wnt/β-catenin経路（線維化）を介して、微小血行動態変化、慢性炎症、線維化が輻輳して病態が形成され進行する。内皮障害がいかなる機序で、腎障害の2大基盤病態である血行動態変化と非血行動態変化（炎症、線維化）を惹起し、CKD発症と重症化に関与するのかを解明することを目的とする。
1)糸球体上皮・メサンジウム細胞上のTRPC5/6を介したCaイオン動態がGFR調節に関与することを発見した。TRPCチャネルはレドックスにより活性が調整されていることも発見した。Keap-1/Nrf-2経路は抗酸化作用を介して、TRPCチャネルを制御しGFR調節に関与する。
2）内皮/上皮病態連関の分子機序
①正常内皮機能はNLRP3-inflammasome経路（慢性炎症）を負に制御していることを明らかにした。②内皮機能障害によりこのブレーキが解除され、ROS/NO不均衡がメディエーターとして働き、炎症が惹起・増幅される（内皮/上皮病態連関）。③糸球体障害（ポドサイト障害）、尿細管間質障害の両者に内皮/上皮病態連関が関係することを明らかにした。eNOS/NO/cGMP/PKGが連携を仲介しており、内皮障害、ROS/NO不均衡、内皮/上皮病態連関の改善を介した治療戦略の構築へとつなげたい。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Insights into the Regulation of GFR by the Keap1-Nrf2 Pathway.2023
Author(s)
Kidokoro K, Kadoya H, Cherney DZI, Kondo M, Wada Y, Umeno R, Kishi S, Nagasu H, Nagai K, Suzuki T, Sasaki T, Yamamoto M, Kanwar YS, Kashihara N.
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Journal Title
Kidney360.
Volume: 4
Pages: 1454-1466
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Activation of the inflammasome drives peritoneal deterioration in a mouse model of peritoneal fibrosis.2023
Author(s)
Kadoya H, Hirano A, Umeno R, Kajimoto E, Iwakura T, Kondo M, Wada Y, Kidokoro K, Kishi S, Nagasu H, Sasaki T, Taniguchi S, Takahashi M, Kashihara N.
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Journal Title
FASEB J.
Volume: 37
Pages: e23129
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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