2021 Fiscal Year Annual Research Report
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21H02938
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
氏家 英之 北海道大学, 医学研究院, 教授 (60374435)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩田 浩明 岐阜大学, 医学系研究科, 教授 (20397334)
泉 健太郎 北海道大学, 医学研究院, 助教 (50793668)
夏賀 健 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (70645457)
柳 輝希 北海道大学, 大学病院, 講師 (50755973)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 加齢 / 水疱性類天疱瘡 / 免疫寛容 / 制御性T細胞 / Age-associated B cell / DPP-4阻害薬 / 免疫チェックポイント阻害薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
免疫系の老化、すなわち免疫老化によって自己免疫疾患のリスクが増加することが知られているが、詳細な機序の大部分は不明である。水疱性類天疱瘡（BP）は表皮基底膜部に存在するBP180やBP230に対する自己抗体によって生じる自己免疫性水疱症で、高齢者に好発する。我々は最近、一部の高齢マウスは表皮基底膜部に対する自己抗体を自然産生していることを発見した。本研究の目的は、BPをモデル疾患として“加齢に伴う免疫自己寛容の破綻機序を解明する”ことである。
まず、高齢マウスが産生する抗基底膜部自己抗体の標的抗原を同定するため、BP180、ラミニンγ1、ラミニンγ2、ラミニンβ3、ラミニンα3の各リコンビナントタンパクを作成した。高齢マウス（70週齢以上）の血清を採取し、作成したリコンビナントタンパクを基質としてウエスタンブロットを施行した。BP180リコンビナントタンパクを基質としたウエスタンブロット法で、約半数の高齢マウス血清中に抗BP180 IgM抗体が検出された。ラミニンγ1、ラミニンγ2、ラミニンβ3、ラミニンα3を基質としたウエスタンブロット法は陰性だった。
次に、加齢に伴いB細胞が抗基底膜部自己抗体を産生する機序を、制御性T細胞(Treg)とAge-associate B cells（ABCs）に着目して検討した。Treg欠損マウスでは野生型マウスに比較して、脾臓におけるABCsが増加していた。
また、薬剤投与により高齢マウスに病原性自己抗体を誘導できるかどうかを、近年BPの発症誘因として注目されているDPP-4阻害薬と抗PD-1抗体に着目して検討している。現在、高齢マウスにこれらの薬剤を投与中だが、今のところBP自己抗体の有意な誘導は見られていない。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2021年度に計画していた高齢マウスが産生する抗基底膜部自己抗体の標的抗原の同定、TregとABCsの相互作用の解析、薬剤投与による高齢マウスへの病原性自己抗体の誘導実験を既に実施できており、全体としておおむね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
計画しているABCsの培養実験はまだ予備実験にとどまっているため、今後実施していく。また、高齢者の抗基底膜部自己抗体産生の有無についても、皮膚検体を収集し蛍光抗体直接法による検討を行っていく。高齢マウスが産生する抗基底膜部自己抗体の標的抗原の同定に関しては、蛍光抗体直接法の２重染色や、マウス血清を用いた蛍光抗体間接法などを行い、さらにデータを追加していく。
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