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2022 Fiscal Year Annual Research Report

加齢に着目した皮膚の免疫自己寛容破綻機序の解明

Research Project

Project/Area Number 21H02938
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

氏家 英之  北海道大学, 医学研究院, 教授 (60374435)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 柳 輝希  北海道大学, 大学病院, 講師 (50755973)
泉 健太郎  北海道大学, 医学研究院, 助教 (50793668)
夏賀 健  北海道大学, 医学研究院, 准教授 (70645457)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords加齢 / 類天疱瘡 / 免疫寛容 / 制御性T細胞 / Age-associated B cell / DPP-4阻害薬 / 免疫チェックポイント阻害薬
Outline of Annual Research Achievements

免疫系の老化、すなわち免疫老化によって自己免疫疾患のリスクが増加することが知られているが、詳細な機序の大部分は不明である。水疱性類天疱瘡(BP)は表皮基底膜部に存在するBP180やBP230に対する自己抗体によって生じる自己免疫性水疱症で、高齢者に好発する。我々は最近、一部の高齢マウスは表皮基底膜部に対する自己抗体を自然産生していることを発見した。本研究の目的は、BPをモデル疾患として“加齢に伴う免疫自己寛容の破綻機序を解明する”ことである。
本年度は、若年マウスや高齢マウスの表皮基底膜部に沈着するIgM自己抗体の反応強度の数値化を行った。若年マウスに比べ高齢マウスでは有意に反応強度が高かった。高齢マウスが産生する抗基底膜部自己抗体の標的抗原を同定するため、COL7のウエスタンブロットを行ったが、若年マウスや陰性コントロールでも反応が見られてしまい、はっきりとした結果が得られなかった。そこで、皮膚に沈着するIgM自己抗体とBP180あるいはCOL7を二重染色し調解像度顕微鏡で確認したところ、IgM自己抗体は主にCOL7と共局在していることが明らかとなった。
薬剤投与により高齢マウスに病原性自己抗体を誘導できるかどうかを、近年BPの発症誘因として注目されているDPP-4阻害薬と抗PD-1抗体に着目して検討した。高齢マウスにDPP-4阻害薬(n=7)と抗PD-1抗体(n=5)を薬剤を4か月間投与したが、コントロールマウスと比較して明らかな自己抗体の誘導は見られなかった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

高齢マウスが産生する抗基底膜部自己抗体の標的抗原の同定、TregとABCsの相互作用の解析、薬剤投与による高齢マウスへの病原性自己抗体の誘導実験を既に実施し結果も得られているため、全体としておおむね順調に進展していると考える。

Strategy for Future Research Activity

ABCsの培養実験はまだ条件検討を続けているところであり、今後も継続して実施していく。また、高齢者の抗基底膜部自己抗体産生の有無についても、皮膚検体を収集し蛍光抗体直接法による検討を行っている最中であり、検体数を増やして更に検討を行っていく。高齢マウスが産生する抗基底膜部自己抗体の標的抗原の同定に関しては、マウス血清とマウス皮膚を用いて1M食塩水剥離皮膚蛍光抗体間接法(split-skin IIF)を行い、さらにデータを追加していく。

  • Research Products

    (12 results)

All 2023 2022

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Invited: 2 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] What's new in the pathogeneses and triggering factors of bullous pemphigoid2022

    • Author(s)
      Ujiie Hideyuki
    • Journal Title

      The Journal of Dermatology

      Volume: 50 Pages: 140~149

    • DOI

      10.1111/1346-8138.16654

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Unmet Medical Needs in Chronic, Non-communicable Inflammatory Skin Diseases2022

    • Author(s)
      Ujiie Hideyuki, Rosmarin David, Schon Michael P., et al.
    • Journal Title

      Frontiers in Medicine

      Volume: 9 Pages: -

    • DOI

      10.3389/fmed.2022.875492

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Aged mice produce IgM autoantibodies against the basement membrane zone2023

    • Author(s)
      Chihiro Shiiya, Ken Muramatsu, Norihiro Yoshimoto, Sho Katayama, Takuya Kawamura, Shoko Mai, Yosuke Mai, Hiroyuki Kitahata, Ken Natsuga, Hiroaki Iwata, Kentaro Izumi, Hideyuki Ujiie
    • Organizer
      International Societies for Investigative Dermatology 2023
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Conformational epitope mapping of autoantibodies against BP180 in dipeptidyl peptidase-4 inhibitors-associated bullous pemphigoid2023

    • Author(s)
      Shoko Mai, Kentaro Izumi, Yosuke Mai, Ken Natsuga, Wataru Nishie, and Hideyuki Ujiie
    • Organizer
      International Societies for Investigative Dermatology 2023
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Type XVII collagen-specific CD4+ T cell clones induce bullous pemphigoid in mice by producing IL-52023

    • Author(s)
      Norihiro Yoshimoto, Ken Muramatsu, Takamasa Ito, Zheng Miao, Kentaro Izumi, Ken Natsuga, Hiroaki Iwata, Yoshinori Hasegawa, Hiroshi Shimizu, Hideyuki Ujiie
    • Organizer
      International Societies for Investigative Dermatology 2023
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] NUDT15 variants among Japanese patients with autoimmune blistering diseases: a single-center retrospective observational study2023

    • Author(s)
      Sho Katayama, Kentaro Izumi, Norihiro Yoshimoto, Inkin Ujiie, Hideyuki Ujiie
    • Organizer
      International Societies for Investigative Dermatology 2023
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 自己免疫性水疱症~知っておきたい基本知識と最新知見~2023

    • Author(s)
      氏家 英之
    • Organizer
      第152回日本皮膚科学会広島地方会
    • Invited
  • [Presentation] Basophil activation and low levels of circulating basophils correlate with clinical severity in bullous pemphigoid2023

    • Author(s)
      Takuya Kawamura, Kentaro Izumi, Haruhisa Watanabe, Yosuke Mai, Shoko Mai, Sho Katayama, Norihiro Yoshimoto, Inkin Ujiie, Hideyuki Ujiie
    • Organizer
      International Societies for Investigative Dermatology 2023
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 口腔粘膜疾患の診断と治療~粘膜類天疱瘡を中心に~2022

    • Author(s)
      氏家 英之
    • Organizer
      第60回日本口腔科学会北日本地方部会/第48回日本口腔外科学会北日本支部学術集会
    • Invited
  • [Presentation] Type XVII collagen-specific CD4+ T cell clones induce the phenotype of bullous pemphigoid in mice by producing Th2 cytokines2022

    • Author(s)
      Norihiro Yoshimoto, Ken Muramatsu, Takamasa Ito, Zheng Miao, Ken Natsuga, Wataru Nishie, Hiroaki Iwata, Yoshinori Hasegawa, Hiroshi Shimizu, Hideyuki Ujiie
    • Organizer
      The 47th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
    • Int'l Joint Research
  • [Book] BIO Clinica 2022年8月臨時増刊号2022

    • Author(s)
      氏家英之ほか (編者:本田哲也)
    • Total Pages
      92
    • Publisher
      北隆館
  • [Book] WHAT'S NEW in 皮膚科学 2022-20232022

    • Author(s)
      氏家英之ほか (編者:常深祐一郎、鶴田大輔)
    • Total Pages
      178
    • Publisher
      メディカルレビュー社
    • ISBN
      978-4-7792-2619-9

URL: 

Published: 2023-12-25  

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