Dynamism of spaciotemporal trafficking of hematopoietic stem/progenitor cells

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21H02947
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 片山 義雄 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (80397885)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 移動 / 造血幹細胞

Outline of Annual Research Achievements

令和4年度までの研究で、骨髄赤芽球から産生される増殖因子FGF23が高濃度で造血幹前駆細胞のFGF受容体に結合することにより、同細胞のケモカイン受容体CXCR4からのシグナルを抑制してケモカインCXCL12による細胞係留作用を断ち切ることで、造血幹前駆細胞が骨髄から遊離しやすくなることを確認できている。この際、FGF23の結合は細胞表面上のCXCR4の発現強度やCXCL12蛋白の結合強度には全く影響を与えておらず、ほぼ細胞内シグナルの変化のみでその効果を発揮していた。また、食餌中のω3脂肪酸、特にEPAが骨髄幼若好中球の受容体型転写因子PPARδのリガンドとして働き、骨髄血管透過性抑制因子Angptl4を産生させ、骨髄から造血幹前駆細胞の末梢血への動員を抑制していることも確認できている。特に令和4年度には、MDSマウスモデルである vav-NUP98/HOXD13 Tg と FGF23 ノックアウトマウスの2重遺伝子改変マウスを作成したが、FGF23ノックアウトマウスが生後比較的早期に死亡してしまうため、FGF23欠損MDSマウスとしては十分な解析ができないことが判明し、現在vav-iCre/FGF23flox のMDS モデルを作成する形に切り替え、出来上がり次第解析予定である。また、MPNモデルである JAK2V617F Tg と PPARδ+/- 2重遺伝子改変マウスを作成できたが、JAK2V617F Tg/PPARδ+/+ と明らかな違いを見出すには至っていない。一方、JAK2V617F Tg マウスの骨髄では PPARδリガンドとなる脂質profile で大きな特徴を捉え、現在これを補正できる遺伝子改変モデルマウスとの2重欠損マウスを作成中である。更に、vav-iCre/adrenomedullin flox マウスが出来上がってきており、検討段階に入っている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究の主たる目的である、骨髄造血幹前駆細胞の移動メカニズムを強力に制御する新たなシグナルリレーの解明については、順調に明らかになってきている。予定していた胎生肝からの動員については、予定を変更して成体骨髄からの幹細胞移動に注力するためAdm 欠損マウスの作成に軸足を移し、解析の準備が整ったところである。疾患モデルについては、多重遺伝子改変マウスモデルが予定通り出来上がったものの、解析目的に十分な条件が得られない部分もあり、それを補うモデルに即座に変更して準備を進めている。

Strategy for Future Research Activity

・正常造血幹前駆細胞の移動メカニズムに関しては、これまでの成果を発展させつつ、Admの知見を加えて、より大きな理解の構図に広げていく。
・胎生肝からの動員については、人的ソースが限られているため予定を変更し、成体骨髄からの移動に引き続き注力する。
・骨髄異形成症候群と骨髄増殖性疾患についての造血幹細胞移動メカニズム解析は、floxマウスを用いた新たなモデルを作成して解析を進めていく。また骨髄脂質 profile で得られた知見を、その意義を踏まえて発展させていく。