2023 Fiscal Year Annual Research Report
Targeting minimal residual leukemic stem cells
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21H02951
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
宮本 敏浩 金沢大学, 医学系, 教授 (70343324)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菊繁 吉謙 九州大学, 大学病院, 講師 (40619706)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 急性白血病 / 白血病幹細胞 / 微小残存病変 / 治療抵抗性 / TIM-3 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
白血病幹細胞(LSC)は、再発・治療抵抗性の獲得に中心的な役割を担うが、残存するLSCは極少数であるために、LSCを直接標的とする研究は困難で、再発難治メカニズムは不明であった。最大の障壁は、正常造血幹細胞(HSC)とLSCを識別する有効な表面マーカーが欠如しているため、極少数のLSCを純化できないことに起因する。私達はLSCの特異的表面抗原TIM-3を同定し、LSCの自己複製を制御する幹細胞性機能分子であることを見出した。臨床検体を用いた研究において、化学療法施行66例の治療２サイクル終了後のCD34+CD38-幹細胞分画内に微小残存するTIM-3発現率に従い３群に分類すると、３年無再発生存率が低発現群80%、中発現群50%、高発現群 0%と極めて有意に予後と相関した。さらに同種造血細胞移植後においても検討したところ、移植後にドナー完全キメラおよび血液寛解を獲得した77例で、微小残存する幹細胞分画TIM-3発現率に従って３群間で比較すると、TIM-3発現率と移植後再発率が有意に相関し(p<0.0001, HR=8.56)、移植後早期残存LSCの頻度が予後予測バイオマーカーとして有用であることを見出した。TIM-3を指標とすることで、再発難治化に繋がる機能的LSCを正確に捕捉し、真に再発難治に寄与するLSCが高純度に分離可能となった。シングルセルあるいは100-1000の細胞数レベルで、LSCのDNA配列、RNA発現量、蛋白発現量、エピゲノム修飾などマルチオミクス解析手法を構築して、2024年度は引き続き、治療抵抗残存LSCの生物学的特性を多層的に検討している。本研究において治療抵抗性LSCが依存する生存メカニズムを解明することから、新たな治療開発のプラットフォーム構築を目指している。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(13 results)
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[Presentation] Prevalence and Outcome of Vexas Syndrome in Unrelated Hematopoietic Stem Cell Transplantation Suppressed expression of ASCT1 contributes to the maintenance of leukemia stemness via the enhancement of antioxidant capacity.2023
Author(s)
Zaimoku Y, Imi T, Hatada T, Mura H, Yoshino H, Tran DCC, Nannya Y, Ogawa S, Hosomichi K, Doki N, Katayama Y, Koike T, Matsuoka K, Nishida T, Takahashi Y, Kataoka K, Nakazawa H, Ueda Y, Fukuda T, Ichinohe T, Ishimaru F, Onizuka M, Atsuta Y, Miyamoto T.
Organizer
65th ASH meeting
Int'l Joint Research
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