2022 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the therapeutic mechanisms of IMiDs
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21H02955
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
伊藤 拓水 東京医科大学, 医学部, 客員准教授 (30533179)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | サリドマイド / セレブロン / CRBN / IMiDs / ユビキチン / PROTACs / 多発性骨髄腫 / 微小環境 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は前年度の研究および研究計画に基づき、CRBN結合因子の性質について生化学的な実験を行うことによってCRBN結合やIMiDsにおけるefficacyとの検証を行った。また骨髄腫のCRISPR/Cas9によるノックアウトを試みたが困難であり、本年度においてもRNAiによる実験に切り替えることにした。スクリーニング実験によりいくつかのIMiDsとの作用に関係しそうな候補因子が発見されてきたために改めて引き続き来年度においても解析を続行する予定である。また多発性骨髄腫への作用においては周囲の微小環境が重要であるが、その微小環境を形成する細胞からIMiDs（主にポマリドミド）の効果に関係する新たなCRBNネオ基質およびその下流因子が見出されてきた。ポマリドミドを処理するとこのネオ基質が分解され、さらには下流因子がmRNAレベルで発現が低下する。こちらもネオ基質のCRBN結合部分を明らかにして、その結果、多発性骨髄腫における増殖に不利な環境が形成されることが示唆されるに至った。またこのネオ基質はレナリドミドによる分解はあまり受けていないことが判明した。この結果もIMiDsの治療機構の全体像を明らかにしていく上では大変重要であり、来年度においても解析を続行して、統合的な結果を検証していくことを予定している。またもう一つ分かってきたこととして、CRBNにおける修飾はユビキチン化以外にほとんど検出されておらず、CRBNの自体の修飾はそれほど重要でないか、より高感度の分析が必要かもしれないという結果が得らえた。本結果は翻訳後修飾がCRBNそのものについてはそれほど重要ではないかもしれない結論を示唆するものである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
様々な解析を行った限り、十分にCRBN結合因子の理解も進み、また多発性骨髄腫における微小環境に関わるCRBNネオ基質や下流因子についての理解も進んできたことから順調に本研究は進んでいると考えている。またCRBNそのものの修飾は本年度までの解析ではユビキチン化以外はほとんど検出されなかったが、それはCRBN修飾はそれほど機能やIMiDsへの作用に重要ではないかもしれないという結論を得るに至っている。来年度はそれらを合わせた統合的な解析を実施し、IMiDs治療機構の解明に迫っていきたい。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度までの進捗データおよび研究計画に基づいて、これまでの成果を合わせた統合的な解析を行っていくことを計画している。微小環境とCRBN結合因子、あた多発性骨髄腫の生存およびIMiDsの治療作用の関係性についてモデルを立て、しっかり検証し成果としてまとめていきたいと考えている。
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