2023 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the therapeutic mechanisms of IMiDs
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21H02955
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
伊藤 拓水 東京医科大学, 医学部, 客員准教授 (30533179)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | サリドマイド / IMiDs / ユビキチン / 多発性骨髄腫 / 微小環境 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は前年度の研究報告書でも述べたように、IMiDsの微小環境における影響の解析を行った。微小環境におけるIMiDs依存的なCRBN基質A1とA2を明らかにし、こちらについて微小環境における作用を検証した。微小環境を形成する細胞においてA1およびA2をRNAiでノックダウンしたところ、A1はその細胞の増殖が抑制され、A2の方ではそのような効果は生じなかった。次にA1およびA2の下流因子の探索を実施した。そこでD1 が見つかった。このD1は微小環境において発現する因子であり、RNAiなどで抑制すると微小環境が変化することが判明した。またIMiDsによる処理でも同様の変化が起きることが判明した。また前年度まで解析していたX1をノックダウンしても微小環境に影響があることが分かった。この時点で、IMiDsの治療機構は、CRBNへの結合を介して多発性骨髄腫細胞を従来のメカニズムで直接的に抑制するだけでなく、微小環境へも影響を及ぼすことが関わっていることが分かった。つまりIMiDsの作用は複数種類の細胞に影響を及ぼして治療効果を示していたという結論となった。最後に、A1をノックダウンするとA2の量に変化が生じるために、A1とA2には遺伝学的に一定の関係があることが分かった。ただしA2のノックダウンではA1は特に変化しなかった。さらにD1が共通の下流因子であることから生化学的に複合体を形成するなどの可能性を考え結合実験を試みたが、再現性のある結果は本研究では得られなかった。その後は、研究代表者が所属機関を退職したためにここで研究は終了した。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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