Mechanisms of pathogenic B cell differentiation associated with genetic risk for systemic lupus erythematosus.

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21H02960
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Fujio Keishi 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (70401114)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡村 僚久 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (10528996)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 自己免疫疾患 / 疾患感受性多型 / マウスモデル

Outline of Final Research Achievements

Using the world's largest functional genome database, ImmuNexUT, we identified Age-associated T cells (ThA cells) as T cells that potentially promote the differentiation of Age-associated B cells (ABCs). We revealed that their phenotype is defined by ZEB2 (Science Immunol 2024). We comprehensively assessed the context-dependent QTL effects of ZEB2 and identified ROR2, THEMIS2, PADI6, and PLOD1 as target genes of ZEB2. Additionally, we discovered that LRRC25-deficient mice exhibit autoimmune pathologies such as enhanced serum IgG production, abnormal differentiation of spleen B cells and plasmablasts, and early mortality.

Free Research Field

膠原病リウマチ内科

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

今回の研究では、抗体産生促進能と細胞傷害活性を併せ持ち、加齢と自己免疫疾患で増加する新しいThA細胞を同定した。ThA細胞の遺伝子変動は、SLEの疾患活動性を非常に強く反映しており、ThA細胞が自己免疫疾患の新たな治療ターゲットになる可能性が示唆された。加齢で増加するThA細胞が自己免疫疾患において中心的役割を果たしていることから、ThA細胞の更なる研究は、自己免疫応答と健康長寿の違いを知ることができる可能性を内包しており、今後の治療応用への展開が期待される。