In vivo reconstruction of human iPS cell-derived human three dimensional hepatic tissue with neurovascular network

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21H02991
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: Koike Naoto 横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (50301081)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田所 友美 横浜市立大学, 医学部, 助教 (20507644) ; 小林 達哉 横浜市立大学, 医学研究科, 共同研究員 (60837839) ; 谷口 英樹 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70292555) ; 村田 聡一郎 横浜市立大学, 医学研究科, 客員准教授 (40436275)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 高次肝組織 / 神経 / 血管 / 門脈域 / ヒトiPS細胞 / 肝細胞索

Outline of Final Research Achievements

The liver buds prepared from human iPS cell (hiPSC)-derived hepatic progenitor cells, vascular endothelial cells, and mesenchymal stem cell, were cultured on nerve fibers obtained from hiPSC derived neural stem cells in order to regenerate a micro-hepatic tissue having a portal area consisting of bile ducts, vessels and nerves. 　In the result, protrusions accompanied by nerve fibers reminiscent of bile canaliculi in the portal area appeared in the liver bud. However, confirmation of bile canaliculus using fluorescent bile acid analogs and labeling of cholangiocyte and hepatocyte markers suggested that these protrusions were human-type hepatic cords accompanying nerve fibers. This construct generated microscopic hepatic tissue with blood flow from host after transplant into the mouse cranial window, and this tissue survived for a long time. In conclusion, nerve fibers suspected to be play important roles for the morphogenesis of human-type liver parenchyma and its maintenance.

Free Research Field

肝胆道外科

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

肝内の自律神経は糖代謝、サーカジアンリズム等に関与する他、肝血流や肝再生に関与しているとも言われている。しかし、神経系の肝発生に関する意義ははっきりしていない。今回の研究で神経線維が肝細胞索などの肝実質の形態、及び生体内でその維持に関与している可能性を示唆する新たな知見を得ることができた。今回の方法でできた神経線維を有するヒト型高次肝組織は、創薬における極めて有用なプラットフォームとなる可能性がある。更にこのモデルが生体内で成熟し長期安定化できれば、肝疾患に対する再生医療に利用可能であり、本研究の究極の目的である絶対的に不足している移植臓器に取って代わる革新的な医療技術となりうると思われる。