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2022 Fiscal Year Annual Research Report

膵癌における新規分子標的薬の開発を目指した,化学放射線耐性メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 21H03006
Research InstitutionNagoya City University

Principal Investigator

松尾 洋一  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (40381800)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 林 祐一  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (60811726)
坪井 謙  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (80592500)
今藤 裕之  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (80790641)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords膵癌 / IL-1α / IL-1ra / IL-1RⅠ / 抗癌剤耐性 / 放射線耐性 / 血管新生
Outline of Annual Research Achievements

膵癌の予後は極めて悪く根治手術を行ってもすぐに再発する.現在では術前の化学放射線療法が推奨されているが,ほかの癌にくらべて効果は低い.その理由の1つに,治療に対する感受性の低さがあげられる.したがって,耐性メカニズムを解明し,術前治療の感受性を高めることは,真の根治手術を導き,予後改善のブレイクスルーになる.一方我々は,抗癌剤や放射線への耐性を有する膵癌細胞株の樹立に成功し,網羅的な遺伝子解析の結果,膵癌の細胞膜レセプターであるIL-1RIに着目した.我々はすでに,IL-1RIを介するシグナルが,膵癌の浸潤や転移に関与することを世界に先駆けて報告している.本研究では,抗癌剤および放射線耐性のメカニズムの解明と,IL-1RIの機能解析および新規治療薬の開発を目指す. 2022年度の研究実績は以下のとおりである.
①ゲムシタビン感受性株(Gem-S)と耐性株(Gem-R),放射線感受性株(R-S)と耐性株(RR)の樹立:Gem-Rとして2株樹立(MIA PaCa-2および AsPC-1), RRとして2株樹立(MIA PaCa-2およびSW 1990)に成功している.Gem-RはさらにCapan-2があらたに樹立目前である.
②ゲムシタビン感受性株(Gem-S)と耐性株(Gem-R)の浸潤能を比較:親株に比較してAsPC-1 Gem-およびMIA PaCa-2 Gem-Rは浸潤能が高く,IL-1Ra処理によってこれは抑制された.
③ゲムシタビン耐性化に伴なうIL-1RtypeⅠの発現の変化:RT-qPCRを用いてIL-1RⅠのmRNAレベルの発現を比較検討した.その結果,AsPC-1およびMIA PaCa-2の両株でIL-1RⅠの発現が亢進していることが確認できた.さらに同様の現象をwestern blotでも確認した.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

vitroの研究は進んでいるが,動物実験まで進んでいない.

Strategy for Future Research Activity

①転移には腫瘍血管新生が重要であることを報告してきた.独自の血管新生モデルを用い,Gem-RおよびR-Rの血管新生能が亢進していることを確認する.研究室では,膵癌のIL-1/IL-1RIシグナルが腫瘍血管新生を亢進することを,先駆けて報告している.②ゲルシフトアッセイを用いて,Gem-RおよびR-Rにおける転写因子NF-κBの活性を評価する.研究室では,転移能に転写因子NF-κBの活性が相関していることを報告してきた.さらにNF-κBは,VEGFやIL-8といった血管新生因子の産生を制御し,治療標的となることを見出した.耐性化に伴うNF-κBの活性亢進を評価し,耐性化に伴うIL-1/IL-1RIシグナル亢進,NF-κB活性亢進,微小転移亢進のメカニズムを解明する.③ヌードマウス同所移植モデル:ルシフェラーゼを遺伝子導入した膵癌細胞(Gem-SまたはGem-R)をヌードマウスに同所性に移植し,Gem, IL-1ra, Gem+IL-1raを腹腔内投与する.IVIS Imaging Systemを用いて経時的に腫瘍サイズを測定する.最後に組織を採取し,Ki-67およびCD31染色にて腫瘍の増殖能および血管新生能を評価し,IL-1raの抗腫瘍効果を検討する.同様にR-SまたはR-Rをヌードマウスに同所性に移植し,放射線治療(CAX-210)におけるIL-1raの相乗効果を検討する.以上により,化学放射線治療に対するIL-1raの効果を確認する予定である.

  • Research Products

    (14 results)

All 2022

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 8 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] Relevance of gene mutations and methylation to the growth of pancreatic intraductal papillary mucinous neoplasms based on pyrosequencing2022

    • Author(s)
      Asano Go、Miyabe Katsuyuki、Kato Hiroyuki、Yoshida Michihiro、Sawada Takeshi、Okamoto Yasuyuki、Sahashi Hidenori、Atsuta Naoki、Kachi Kenta、Kato Akihisa、Jinno Naruomi、Natsume Makoto、Hori Yasuki、Naitoh Itaru、Hayashi Kazuki、Matsuo Yoichi、Takahashi Satoru、Suzuki Hiromu、Kataoka Hiromi
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 12 Pages: -

    • DOI

      10.1038/s41598-021-04335-z

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Serous Cystic Neoplasm With Typical Clinical Findings and Perineural Invasion2022

    • Author(s)
      Hirokawa Takahisa、Kobayashi Mizuho、Ueda Goro、Shamoto Tomoya、Mitsui Akira、Kuwabara Yoshiyuki、Ogawa Ryo、Takahashi Hiroki、Matsuo Yoichi、Takahashi Satoru、Takiguchi Shuji
    • Journal Title

      Pancreas

      Volume: 51 Pages: e69~e71

    • DOI

      10.1097/mpa.0000000000002038

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Enhanced CXCL12/CXCR4 signaling increases tumor progression in radiation-resistant pancreatic cancer2022

    • Author(s)
      Kato Tomokatsu、Matsuo Yoichi、Ueda Goro、Murase Hiromichi、Aoyama Yoshinaga、Omi Kan、Hayashi Yuichi、Imafuji Hiroyuki、Saito Kenta、Morimoto Mamoru、Ogawa Ryo、Takahashi Hiroki、Takiguchi Shuji
    • Journal Title

      Oncology Reports

      Volume: 47 Pages: -

    • DOI

      10.3892/or.2022.8279

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The Interaction Between Cancer-associated Fibroblasts and Cancer Cells Enhances Bcl-xL and Mcl-1 in Colorectal Cancer2022

    • Author(s)
      MAEDA ANRI、TAKAHASHI HIROKI、HARATA SHINNOSUKE、WATANABE KAORI、YANAGITA TAKESHI、SUZUKI TAKUYA、USHIGOME HAJIME、NAKAI NOZOMU、MAEDA YUZO、HIROKAWA TAKAHISA、SHIGA KAZUYOSHI、OGAWA RYO、HARA MASAYASU、MATSUO YOICHI、MITSUI AKIRA、KIMURA MASAHIRO、TAKIGUCHI SHUJI
    • Journal Title

      Anticancer Research

      Volume: 42 Pages: 1277~1288

    • DOI

      10.21873/anticanres.15594

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Effectiveness of a novel semi‐closed barrier device with a personalized exhaust in cough aerosol simulation according to particle counts and visualization of particles2022

    • Author(s)
      Matsui Ryohei、Sasano Hiroshi、Azami Takafumi、Yano Hisako、Yoshikawa Hiromi、Yamagishi Yota、Goshima Takahiro、Miyazaki Yuka、Imai Kazunori、Tsubouchi Marechika、Matsuo Yoichi、Takiguchi Shuji、Hattori Tomonori
    • Journal Title

      Indoor Air

      Volume: 32 Pages: -

    • DOI

      10.1111/ina.12988

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Cancer cell-induced tissue inhibitor of metalloproteinase?1 secretion by cancer-associated fibroblasts promotes cancer cell migration2022

    • Author(s)
      Nakai Nozomu、Hara Masayasu、Takahashi Hiroki、Shiga Kazuyoshi、Hirokawa Takahisa、Maeda Yuzo、Yanagita Takeshi、Ando Nanako、Takasu Korehito、Suzuki Takuya、Maeda Anri、Ogawa Ryo、Matsuo Yoichi、Takiguchi Shuji
    • Journal Title

      Oncology Reports

      Volume: 47 Pages: -

    • DOI

      10.3892/or.2022.8323

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] ATR inhibitor AZD6738 increases the sensitivity of colorectal cancer cells to 5-fluorouracil by inhibiting repair of DNA damage2022

    • Author(s)
      Suzuki Takuya、Hirokawa Takahisa、Maeda Anri、Harata Shinnosuke、Watanabe Kaori、Yanagita Takeshi、Ushigome Hajime、Nakai Nozomi、Maeda Yuzo、Shiga Kazuyoshi、Ogawa Ryo、Mitsui Akira、Kimura Masahiro、Matsuo Yoichi、Takahashi Hiroki、Takiguchi Shuji
    • Journal Title

      Oncology Reports

      Volume: 47 Pages: -

    • DOI

      10.3892/or.2022.8289

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 10Z-Hymenialdisine inhibits angiogenesis by suppressing NF-κB activation in pancreatic cancer cell lines2022

    • Author(s)
      Ueda Goro、Matsuo Yoichi、Murase Hiromichi、Aoyama Yoshinaga、Kato Tomokatsu、Omi Kan、Hayashi Yuichi、Imafuji Hiroyuki、Saito Kenta、Tsuboi Ken、Morimoto Mamoru、Ogawa Ryo、Takahashi Hiroki、Mitsui Akira、Kimura Masahiro、Takiguchi Shuji
    • Journal Title

      Oncology Reports

      Volume: 47 Pages: -

    • DOI

      10.3892/or.2022.8259

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 手術侵襲と炎症がもたらす膵癌再発の分子論2022

    • Author(s)
      松尾洋一
    • Organizer
      第122回日本外科学会定期学術集会
  • [Presentation] Elucidation of the carcinogenic mechanism of chronic pancreatitis from the viewpoint of interaction with stroma2022

    • Author(s)
      松尾洋一
    • Organizer
      第26回国際膵臓学会
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Nutrition therapy for pancreatic disease:expectations for zinc administration therapy2022

    • Author(s)
      松尾洋一
    • Organizer
      第26回国際膵臓学会
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 膵癌の進展・浸潤に関与する新たな分子生物学的マーカーの開発2022

    • Author(s)
      松尾洋一
    • Organizer
      第60回日本癌治療学会学術集会
  • [Presentation] 臨床応用を意識した膵癌における薬剤・放射線耐性メカニズムの解明と新規分子標的2022

    • Author(s)
      松尾洋一
    • Organizer
      第33回日本消化器癌発生学会総会
  • [Presentation] 膵癌の発癌、進行および治療耐性に対するがん微小環境の関与2022

    • Author(s)
      松尾洋一
    • Organizer
      第109回日本消化器病学会総会

URL: 

Published: 2023-12-25  

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