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2021 Fiscal Year Annual Research Report

NASH発症・進展と肝発癌におけるp62の役割 - 基礎と臨床からのアプローチ

Research Project

Project/Area Number 21H03010
Research InstitutionTokyo Women's Medical University

Principal Investigator

有泉 俊一  東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (40277158)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 徳重 克年  東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60188729)
岡田 浩介  筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80757526)
正田 純一  筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords非アルコール性脂肪性肝疾患 / p62 / 脂質代謝
Outline of Annual Research Achievements

肝細胞,脂肪細胞,あるいはマクロファージ(肝ではKupffer細胞)にのみp62を特異的に発現する(レスキューされる)組織細胞特異的p62レスキューマウスと全身p62遺伝子欠失マウス(p62-KO)に,60%高脂肪食を4から16週間摂餌させ,NASH重症度を肝病理,血液生化学検査,肝組織のqPCR,immunoblot解析により評価した.この4系統のマウスは,いずれも高脂肪食摂餌によって高度肥満を呈したが,この4系の遺伝子型マウスの間では差は認められなかった.一方,p62-KO,脂肪細胞特異的p62レスキューマウス(p62-A res),マクロファージ特異的p62レスキューマウス(p62-Mres)は,高度の炎症線維化を伴う重症NASHへ進展したが,肝細胞特異的p62レスキューマウス(p62-H res)では,肝炎症,肝線維化が抑制された.血液生化学検査でも,p62-H resではASTおよびALTの上昇が抑制され,qPCRでは,肝炎症および線維化シグナルが抑制された.肝組織の脂肪酸の分画をクロマトグラフィで解析したところ,p62-KOマウスと比較してp62-H resでは,パルミチン酸やオレイン酸の蓄積が軽減しており,肝細胞におけるp62の欠失は,脂肪酸の分画異常を引き起こすことが明らかとなった.
P62をCRISPR/Cas9でノックアウトした培養肝細胞(Hepa1-6細胞)における検討では,palmitic acid添加によってp62とLC3の蓄積が認められ,autophagyが抑制・障害されたが,LC3の蓄積はp62-KO細胞の方が高度であり,p62の欠失がpalmitic acidによって惹起されるautophagy障害を増悪させた.
ヒト肝臓標本を用いた臨床研究では,p62の免疫組織学的発現は,肝炎症および肝線維化の高度な症例で発現が低下していた.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

遺伝子改変動物の実験は,動物の繁殖・供給はほぼ計画通りに進行し,高脂肪食の摂餌も終了している.今後更に解析を行っていく.
細胞実験については,細胞の準備と投与する脂肪酸の準備や条件検討が終了した.
ヒト肝臓標本を用いた研究では,標本の供給や患者情報の収集がほぼ完了した.P62の免疫組織学的解析もほぼ完了しており,今後更に患者情報との相関解析を追加していく.

Strategy for Future Research Activity

遺伝子改変動物の実験は,ほぼ計画通りに進行している.今後も更なる解析を行う.特に,脂質および脂肪酸の代謝や,autophagyに着目し,それらの関与する分子・遺伝子についてqPCRやimmunoblotによる解析を計画している.
細胞実験については,今後細胞外フラックスアナライザーを使用して,p62がミトコンドリア機能やベータ酸化において果たす役割を検討する.
p62に加えて,LC3やmulti-ubiquitinの免疫組織染色解析を計画している.

  • Research Products

    (15 results)

All 2022 2021

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 8 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Minimally invasive anatomic liver resection: Results of a survey of world experts2022

    • Author(s)
      Morimoto N, Monden K, Ariizumi S, et al.
    • Journal Title

      J Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences

      Volume: 29 Pages: 33-40

    • DOI

      10.1002/jhbp.1094

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Improved Mortality, Morbidity and Long-term Outcome after Anatomical Hepatectomy with the Glissonean Pedicle Approach in Patients with Hepatocellular Carcinoma: 30 years' Experience at a Single Institute.2021

    • Author(s)
      Ariizumi SI, Katagiri S, Kotera Y, Yamashita S, Omori A, Kato T, Shibuya G, Egawa H, Takasaki K, Yamamoto M.
    • Journal Title

      Ann Surg

      Volume: 275 Pages: In press

    • DOI

      10.1097/SLA.0000000000004311

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Effect of a sulforaphane supplement on muscle soreness and damage induced by eccentric exercise in young adults: A pilot study2021

    • Author(s)
      Komine S, Miura I, Shoda J, Tokinoya K, Oh S, Miyashita N, Omori H
    • Journal Title

      Physiol Reps

      Volume: 9 Pages: 15130

    • DOI

      10.14814/phy2.15130

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Association of dietary habits and physical activity levels with non-alcoholic fatty liver disease with advanced liver fibrosis2021

    • Author(s)
      Yabe Y, Kim T, Oh S, Oshida N, Hasegawa N, Kamimaki T, Someya N, Shoda J
    • Journal Title

      Int J Environ Res & Public Health

      Volume: 18 Pages: 8918

    • DOI

      10.3390/ijerph18178918

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The prevalence and clinical implications of pancreatic fat accumulation identified during a medical check-up2021

    • Author(s)
      Okada K, Watahiki T, Horie M, Takayama T, Aida Y, To K, Shida T, Ishige K, Suzuki H, Nishiyama H, Shoda J
    • Journal Title

      Medicine in Drug Delivery

      Volume: 100 Pages: e27487

    • DOI

      10.1097/MD.0000000000027487

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Prevention of non-alcoholic steatohepatitis by long-term exercise via the induction of phenotypic changes in Kupffer cells of hyperphagic obese mice2021

    • Author(s)
      Miura I, Komine S, Okada K, Wada S, Warabi E, Uchida F, Oh S, Suzuki H, Mizokami Y, Shoda J
    • Journal Title

      Physiol Reps

      Volume: 9 Pages: e14859

    • DOI

      10.14814/phy2.14859

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Weight loss-independent benefits of exercise on liver steatosis and stiffness in Japanese men with NAFLD2021

    • Author(s)
      Oh S, Tsujimoto T, Kim B, Uchida F, Iizumi S, Isobe T, Sakae T, Tanaka K, Shoda J
    • Journal Title

      JHEP Reports

      Volume: 3 Pages: 100253

    • DOI

      10.1016/j.jhepr.2021.100253

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Exercise practice induces beneficial effects on periodontal disease conditions-Oral microbiota and saliva analysis2021

    • Author(s)
      Uchida F, Oh S, Shida T, Suzuki H, Yamagata K, Mizokami Y, Bukawa H, Shoda J
    • Journal Title

      Int J Environ Res & Public Health

      Volume: 11 Pages: 20054

    • DOI

      10.3390/ijerph18073470

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 高度脈管腫瘍栓肝細胞癌に対する手術と分子標的薬による集学的治療2021

    • Author(s)
      有泉俊一,小寺由人,山下信吾,大森亜紀子,加藤孝章,渋谷 豪,平田義弘,片桐 聡,江川裕人,山本雅一
    • Organizer
      第121回日本外科学会定期学術集会
  • [Presentation] Novel clinical guidelines for hepatectomy for intrahepatic cholangiocarcinoma2021

    • Author(s)
      ARIIZUMI Shunichi,YAMAMOTO Masakazu,KUBO Shoji
    • Organizer
      第33回日本肝胆膵外科学会学術集会
  • [Presentation] 肝細胞癌に対するグリソン鞘一括解剖学的肝切除後の合併症の減少は長期切除成績を改善させる2021

    • Author(s)
      有泉俊一,小寺由人,山下信吾,大森亜紀子,加藤孝章,渋谷 豪,本田五郎,片桐 聡,江川裕人,山本雅一
    • Organizer
      第76回日本消化会外科学会総会
  • [Presentation] p62/SQSTM1 in hepatocytes plays a protective role against the development of steatohepatitis in mice2021

    • Author(s)
      Okada K, Watahiki T, Shoda J
    • Organizer
      第25回日本肝臓学会大会
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 運動実践はKupffer細胞機能の改善と関連してNASHモデルp62遺伝子欠失マウスにおける脂肪性肝炎を改善する2021

    • Author(s)
      三浦 征,岡田 浩介,蕨 栄治,正田 純一
    • Organizer
      第11回肥満と消化器疾患研究会
  • [Presentation] NASH進行とNASH肝癌におけるautophagy調節因子p62の役割2021

    • Author(s)
      陶 経緯,綿引 隆久,岡田 浩介,石毛 和紀,鈴木 英雄,有泉 俊一,山本 雅一,正田 純一
    • Organizer
      第25回日本肝臓学会大会
  • [Presentation] 骨格筋のp62は骨格筋機能を改善させ脂肪性肝炎の炎症・線維化を減弱する2021

    • Author(s)
      三浦 征,岡田 浩介,石井 亜紀子,正田 純一
    • Organizer
      第7回日本筋学会学術集会

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Published: 2022-12-28  

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