2023 Fiscal Year Annual Research Report
NASH発症・進展と肝発癌におけるp62の役割 - 基礎と臨床からのアプローチ
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21H03010
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| Research Institution | Tokyo Women's Medical University |
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Principal Investigator |
有泉 俊一 東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (40277158)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
徳重 克年 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60188729)
岡田 浩介 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80757526)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 客員教授 (90241827)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | NASH / p62 / autophagy / lipophagy / 肝癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
臓器連関と脂肪酸代謝の視点からp62がNASHにおいて果たす役割を明らかにするために，野生型マウス（WT），全身p62遺伝子欠失マウス（p62-KO）に加え，p62が肝細胞のみに発現する（レスキューされる）肝細胞特異的p62レスキューマウス（p62-Hres），脂肪細胞にのみ特異的に発現する脂肪細胞特異的p62レスキュー（p62-Ares），マクロファージにのみ特異的に発現するマクロファージ特異的p62レスキュー（p62-Mres）を作製し，これらのマウスに60%高脂肪食を4から16週間摂餌させ，NASH重症度を肝病理，血液生化学検査解析により評価した．p62を遺伝子改変した4系統マウスは，いずれも高脂肪食摂餌によってWTと比較して高度肥満を呈したが，遺伝子型によって体重に差は認められなかった．一方，p62-KO，p62-Ares，p62-Hresは，WTと比較して高度の炎症線維化を伴う重症NASHへ進展したが，p62-Hresでは，肝炎症，肝線維化がWTと同程度に抑制され，NASHの進行が抑制されていた．血液生化学検査でも同様の結果であり，これらの結果から，脂肪細胞でもマクロファージでもなく，肝細胞のp62が，肥満と無関係にNASHの発症と進展において防御的な役割を果たすことが明らかとなった．
p62をノックアウトした培養肝細胞（p62-KO Hepa1-6）と，野生型細胞（WT）を用いた解析では，WTと比較してp62-KOでは，lipophagyに関わるLC3の基礎発現が増加し，更にoleic acidの暴露によるLC3発現の増加が顕著であり，p62の欠失によりautophagy/lipophagyの障害が惹起されている可能性が示唆された．
ヒト肝臓標本を用いた解析では，p62の発現が低い症例では，肝炎症および肝線維化の高度な症例が多く，統計学的に有意であった．
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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