2021 Fiscal Year Annual Research Report
Interaction between GRK2 interactome and mitochondrial dysfunction for the development of chronic pain
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21H03026
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
天谷 文昌 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60347466)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大橋 憲太郎 岐阜大学, 工学部, 准教授 (50332953)
中川 貴之 京都大学, 医学研究科, 准教授 (30303845)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | GRK2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
わが国において慢性痛は高い有病率を示し、莫大な経済コストが大きな社会問題となっている。慢性痛の多くは難治性であり、新たな治療法の確立が急務である。Gタンパク質共役型受容体キナーゼ(GRK)2は細胞内情報伝達機構に関わるタンパクキナーゼの一種である。我々は、GRK2が一次知覚神経に発現し、GRK2が内因性鎮痛機構の起点として働くことを示している。ミトコンドリアは細胞機能の基盤を担う小器官である。細胞内外の環境変化はミトコンドリアへの負荷となり、その機能低下はさまざまな慢性疾患の原因となる（ミトコンドリアストレス）。我々は、慢性痛モデルにおいて一次知覚神経にミトコンドリアストレスが生じることを報じている。本研究ではGRK2とGRK2に制御されるシグナル因子の一群（GRK2インタラクトーム）と慢性痛の関連についてミトコンドリアストレスと関連して解析をすすめる。
本年度はGRK2インタラクトームの網羅的解析を実施した。従来、GRK2はGタンパク質共役型受容体(GPCR) をリン酸化し、脱感作させる機能が知られていたが、現在ではGPCR以外の受容体タンパクや細胞内情報伝達物質などさまざまな細胞内シグナル分子に同時多発的に作用することが明らかにされている。現状では、GRK2がどのようなシグナル分子に影響して鎮痛効果を発揮するか不明である。術後痛モデルラットにGRK2阻害剤を投与し、後根神経節におけるリン酸化タンパクの網羅的解析を行った。その結果、Vehicle投与群に対してタンパクリン酸化の程度が異なる分子が同定された。今後、それぞれの分子が持つ役割について検討を行いたい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度はGRK2阻害剤の有無によってリン酸化の程度が異なるタンパクを網羅的に同定した。これらのタンパク群の機能解析が今後必要となる。さらには、今回の手法がどの程度妥当であるか、検討していく必要がある。
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| Strategy for Future Research Activity |
ミトコンドリア機能の評価のため、慢性痛モデルの確立を行う。確立したモデルにおけるミトコンドリア機能を評価し、ミトコンドリア機能改善薬により疼痛が改善するか評価する。
並行して、GRK2阻害剤によりリン酸化が変化したタンパクのうち、痛覚伝達や痛覚調整に関わると思われる分子を同定し、術後痛モデルおよび慢性痛モデル動物における変化を検証する。ミトコンドリア機能改善薬がこれらのタンパクのリン酸化におよぼす影響を検討する。
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