2023 Fiscal Year Annual Research Report
Development of therapeutic drugs fro achondroplasia-Examination of FGFR3 inhibitory effects of meclizine hydrochloride
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21H03063
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| Research Institution | Aichi Children’s Health and Medical Center |
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Principal Investigator |
鬼頭 浩史 あいち小児保健医療総合センター(臨床研究室), 臨床研究室, 副センター長 (40291174)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三島 健一 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (40646519)
松下 雅樹 名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (60721115)
細野 祥之 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (60820363)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 軟骨無形成症 / FGFR3 / 塩酸メクリジン / 骨伸長 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
軟骨細胞を用いたGene set enrichment analysisにより、メクリジンはERKとp38を抑制し、JNKには影響しないことを示した。Cell free kinase assayにより、メクリジンはMAK3K3のリン酸化を抑制することを明らかにした。そこで、MAP3K3とメクリジンのbinding siteを検索するためにドッキングシミュレーションを行った。フラグメント精製タンパクを用いたサーマルシフトアッセイにより、メクリジンとMAP3K3の間で2つの共結合構造を同定した。
モデルマウスを用いたin vivo実験では、成長ホルモンとメクリジンの併用効果を検討したが、それぞれ単独では骨伸長作用を示したが、2つの薬剤による相乗効果は認められなかった。一方、骨密度に関してはメクリジン、成長ホルモン、2剤併用のいずれにおいても増加した。また、7日齢より56日齢までメクリジンを長期投与し、安全性と脊柱管狭窄症への薬理効果を検討した。体長はメクリジン投与により有意に伸長し、第7頸椎の脊柱管容積もメクリジン投与により増大した。モデルマウスの生存率も改善し、脊柱管狭窄をレスキューすることにより麻痺の出現頻度が減少していることを示した。また、骨延長モデルマウスにメクリジンを投与したところ、骨髄間葉系細胞の石灰化が促進した。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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