2021 Fiscal Year Annual Research Report

Analysis of the pathogenesis of tacrolimus nephropathy by integrating drug distribution kinetics in renal tissue and metabolomic analysis

Research Project

Project/Area Number	21H03069
Research Institution	Jichi Medical University
Principal Investigator	岩見大基自治医科大学, 医学部, 教授 (80581115)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	相澤健一自治医科大学, 医学部, 准教授 (70436484) 佐久間康成自治医科大学, 医学部, 教授 (10296105) 上田祐司獨協医科大学, 医学部, 准教授 (10364556) 木下善隆自治医科大学, 医学部, 助教 (30856282) [Withdrawn] 西田翔自治医科大学, 医学部, 助教 (00909799) 清水俊洋自治医科大学, 医学部, 講師 (40746575) [Withdrawn] 片野咲自治医科大学, 医学部, 臨床助教 (20804933) 南園京子自治医科大学, 医学部, 助教 (10885586)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords	腎移植 / タクロリムス / メタボローム
Outline of Annual Research Achievements	腎移植患者の血中および腎生検組織内におけるタクロリムス未変化体濃度、および代謝産物濃度を測定し、タクロリムス腎症との関係を解析したところ、未変化体タクロリムスおよびその代謝産物の血中濃度や組織内濃度とタクロリムス腎症とはむしろ逆相関する傾向にあった。つまり、各濃度が低い患者においてタクロリムス腎症は発症頻度が高く、重症である傾向にあった。臨床においてはタクロリムス腎症の指摘されたことがある患者においては投与量を抑制する方向に調整されていた可能性がある。なお、腎組織内タクロリムス濃度は代謝酵素の一塩基多型の影響は受けず、血中濃度により受動的に決定されていることがわかった。以上の知見については今後も症例を蓄積して信頼できるデータとなるように検証する必要がある。レシピエントおよびドナーのタクロリムス代謝酵素であるCYP3A4およびCYP3A5の一塩基多型とタクロリムス腎症の関係を解析したが、これについては一塩基変異を有しているレシピエントおよびドナーの頻度が5%未満と予想よりもかなり少なく、少なくとも日本人においては日本人においては一塩基変異と腎症とに有意な関係はないと考えられた。以上の所見については今後さらに症例を蓄積して解析を進めてゆく予定である。なお、動物実験においてはラットおよびマウスにおけるタクロリムス腎症モデルを作成し、組織中のタクロリムス濃度と腎毒性の程度との関係については現在解析中である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason タクロリムスおよびその代謝産物の移植腎組織内濃度と代謝酵素の一塩基多型、タクロリムス腎症との関係についての解析は解析系は確立できており、今後順調に症例を集積できると考えている。また、薬物の腎組織内局在解析については次年度以降に行えるものと考えている。動物モデルによるタクロリムス腎症の解析についても、順調に研究が進行中である。
Strategy for Future Research Activity	タクロリムスおよびその代謝産物の移植腎組織内濃度と代謝酵素の一塩基多型、タクロリムス腎症との関係についての解析は解析系は確立できており、引き続き症例を集積してゆく。また、薬物の腎組織内局在解析については次年度以降に行えるものと考えている。腎組織におけるメタボローム解析については臨床検体および動物モデルの検体を用いて最終年度に行う方針である。