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2022 Fiscal Year Annual Research Report

空間的遺伝子発現解析による明細胞癌の治療抵抗性ネットワークの解明

Research Project

Project/Area Number 21H03081
Research InstitutionTeikyo University

Principal Investigator

岡本 康司  帝京大学, 先端総合研究機構, 教授 (80342913)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 加藤 友康  国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 科長 (50224522)
榎本 隆之  新潟大学, 医歯学系, 特任教授 (90283754)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywordsがん治療抵抗性
Outline of Annual Research Achievements

卵巣がんの一組織型である明細胞がんは、本邦における高い頻度、早期発見の困難さ、高い治療抵抗性を示し予後不良である事より、その抵抗性解明は医療上の喫緊の課題である。腫瘍中の抗がん剤抵抗性細胞群は、周りのCancer-associated fibroblast(CAF)やマクロファージ等の非がん細胞をニッチ細胞として共生し、抗がん剤耐性を獲得していると予想されるが、これらの細胞間の相互依存的なネットワークの形成が抗がん剤抵抗性の本態であると考えられる。初年度は、抗がん剤抵抗性または感受性を示した臨床がん凍結検体より細胞核を抽出し、抵抗性症例と感受性症例を1細胞核解析で比較する事により、抵抗性症例においてのみ増加するがん細胞群を治療抵抗性細胞群として同定した、そこで2年度は、シングル核解析と空間的解析の統合を行った。すなわち抵抗性細胞群に特異的に発現する抵抗性シグネチャーを空間的トランスクリプトームに投影する事により抵抗性細胞のがん組織内局在を明らかにした。その結果抵抗性細胞はCAFの存在領域と一致している事が示され、抵抗性細胞とCAFが共局在すると考えられた。これらの細胞群の共局在は免疫染色によっても確認された。現在、臨床検体由来の明細胞がんスフェロイドとCAFの共培養系を確立した所、CAFの存在下でがん細胞の抗がん剤抵抗性が亢進することが示された。現在、確立された培養系での解析をすすめており、治療抵抗性亢進の分子メカニズムの解析を進めている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究課題の研究目標としては、1)抗がん剤抵抗性または感受性を示した臨床がん凍結検体より細胞核を抽出し、1細胞核解析を行う事によりがん細胞の層別化を行う。2)抵抗性症例と感受性症例の比較により、抵抗性症例においてのみ増加するがん細胞群を治療抵抗性細胞群として同定するとともに、抵抗性細胞群に特異的に発現する遺伝子群を抵抗性シグネチャーとして同定する。3)同一凍結検体を用いて空間的遺伝子発現解析を行うが、抵抗性シグネチャーを指標にして抵抗性細胞の組織内局在を明らかにする。4)抵抗性細胞周囲のニッチ細胞の存在を、免疫染色で同定する。5)抵抗性細胞とニッチ細胞の相互依存性を、リガンドーリセプター解析より明らかにし、治療標的となりうるシグナル経路を浮き彫りにする、であった。1-4に関しては、初年度にほぼ目標を達成したが、2年度は5のかなりの部分を達成しており、研究はおおむね順調に進展しているといえる。

Strategy for Future Research Activity

今年度以降の本研究課題の推進方策としては、これまでの知見に基づき、抵抗性がん細胞とCAFの相互依存性を、リガンドーリセプター解析より明らかにし、治療標的となりうるシグナル経路を浮き彫りにすることを目指す。予備検討により、両者の相互作用を担うリガンドを同定しており、最終年度には、相互作用の本態が明らかになると期待される。

  • Research Products

    (8 results)

All 2022

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 6 results)

  • [Journal Article] 1.Single-Cell Transcriptome Profiling Reveals Intratumoral Heterogeneity and Molecular Features of Ductal Carcinoma In Situ.2022

    • Author(s)
      Tokura M, Nakayama J, Prieto-Vila M, Shiino S, Yoshida M, Yamamoto T, Watanabe N, Takayama S, Suzuki Y, Okamoto K, Ochiya T, Kohno T, Yatabe Y, Suto A, Yamamoto Y.
    • Journal Title

      Cancer Res

      Volume: 82 Pages: 3236-3248

    • DOI

      10.1158/0008-5472.CAN-22-0090

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Functional role of mTORC1-mediated inhibition of autophagy in the regulation of slow-cycling persister cells of colon cancer2022

    • Author(s)
      Koji Okamoto
    • Organizer
      The protein phosphatase conference - Jointly hosted by FASEB and the Japanese Association for Protein Phosphatase Research (JAPPR)
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 肺がん由来スフェロイドパネルを用いた新たな治療標的の探索2022

    • Author(s)
      岡本康司
    • Organizer
      第63 回日本肺癌学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] 凍結臨床検体を用いた1 細胞核解析と空間的トランスクリプトームの統合による卵巣明細胞腺がんの治療抵抗性の理解2022

    • Author(s)
      森裕太郎、神田裕介、酒井宏晃、大畑広和、小幡裕希、塩川大介、吉田裕、Raul Nicolas Mateos、山脇芳、石黒竜也、吉原弘祐、白石友一、加藤友康、榎本隆之、岡本康司
    • Organizer
      第4回がん三次元培養研究会
    • Invited
  • [Presentation] 空間的発現解析によるがん難治性ネットワークの同定2022

    • Author(s)
      岡本康司
    • Organizer
      第10回Cancer Stem Cell Symposium
    • Invited
  • [Presentation] シングルセル解析と空間的発現解析の統合によるがん難治性ネットワークの同定2022

    • Author(s)
      Koji Okamoto
    • Organizer
      日本患者由来がんモデル学会学術集会2022
    • Invited
  • [Presentation] オートファジーによる PROX1の発現誘導は NOX1-mTORC1経路の抑制を介して休眠型の大腸がん細胞を生成する2022

    • Author(s)
      大畑広和、塩川大介、岡本康司
    • Organizer
      第81回日本癌学会国際シンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] シングルセル解析と空間的トランスクリプトーム解析による卵巣明細 胞腺癌の治療抵抗性ニッチの解明2022

    • Author(s)
      森裕太郎、岡本康司、神田裕介、石黒竜也、吉原弘祐、榎本隆之、山脇芳、大畑広和、塩川大介
    • Organizer
      第81回日本癌学会国際シンポジウム

URL: 

Published: 2023-12-25  

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