Comprehensive elucidation of the pathophysiology of myopia by big data analysis

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21H03092
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 辻川 明孝 京都大学, 医学研究科, 教授 (40402846)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 池田 華子 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (20372162) ; 田村 寛 京都大学, 国際高等教育院, 教授 (40418760) ; 長崎 正朗 京都大学, スーパーグローバルコース医学生命系ユニット, 特定教授 (90396862) ; 三宅 正裕 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (90812793) ; 若園 知尊 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (90884635)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 近視

Outline of Annual Research Achievements

近年、世界的に近視が急増している。中でも、強度な近視の5~10%程度は脈絡膜新生血管や眼球変形により網脈絡膜萎縮を引き起こし失明に至るため、本邦の視覚障害原因の4位、視力のみで評価した場合には失明原因の1位となっている。強度近視からの失明には遺伝的素因も大きいことが指摘されているが、その機序は特定されていない。申請者は2017年度から2020年度の基盤研究Bで日本人における近視の疫学を明らかにし、最強度近視は通常の強度近視より遺伝的素因が大きい可能性や、近視発症の機序に機械的張力理論が関与している可能性を指摘した（Ophthalmology, 2020）ほか、眼圧が高いほど後部ぶどう腫の進展が早い可能性を示すデータが出ている。更に、最強度近視125名の全ゲノム解析により、ゲノムワイドに有意な希少疾患感受性変異や、有意にコピー数多型の偏りを持つ遺伝子群が多数同定されている。本研究課題では、これらの研究を更に進展・統合し、近視の機序・病態解明を更に進める。
2021年度は上記の研究の一段の進展がみられた。最強度近視症例について、更に全ゲノム解析を追加で行ったほか、強度近視症例についても約1000例程度ゲノムスキャンを完了させており、現在、前者については約10,000例の全ゲノム解析症例とのjoint callを、後者については詳細なフェノタイピング作業を行っている。近視の疫学についても検討を進めており、今後より一層の研究の進展が期待される。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は最強度近視200例～の全ゲノムシーケンスが終了した。京都大学附属ゲノム医学センターと連携して、一部disease controlも含む約10,000例の全ゲノムシーケンスデータとjoint callを行っているが、計算量が非常に膨大であるために現時点ではまだcall中である。
また、強度近視症例のゲノムスキャンも行った。これにより約1300検体の強度近視サンプルにつきゲノムスキャンが完了している。これらについてゲノムワイド関連解析を行っていくにあたり、現在は詳細なフェノタイピング作業を行っている。具体的には、年齢・性別・眼軸長・屈折といった基本的な情報に加えて、後部ぶどう腫の有無や近視性脈絡膜新生血管の有無を詳細に評価している。症例数が非常に多いためこちらも時間を要しているが、順調に進んでいる。
また、ナショナルデータベースを用いた近視の疫学データについて、オンサイトリサーチセンターで解析を行い、データ抽出についても承認を受けた。現在データをまとめているところであり、今後論文化予定である。

Strategy for Future Research Activity

①最強度近視の全ゲノム解析としてjoint callが完了次第、各種解析に移る。具体的にはSKATなどを用いてrare variantのburdanを評価したり、short tandem repeatなどの解析を行っていく。
②機能解析として、変異がどのmRNAの発現に関与しているかの解析（eQTL）や、どのタンパク質の発現に関与しているかの解析（pQTL）を実施する。
③ナショナルデータベース（NDB）を用いた近視の疫学について論文化を進める。
④フェノタイピング作業が終了したら、病的近視のゲノムワイド関連解析や、強度近視に関するゲノムワイドメタ関連解析を進めていく。
⑤最強度近視の手術検体を保管しているため、トランスクリプトーム解析を行って正常対照と比較していく。

Research Products

• [Journal Article] Myopia Prevalence and Ocular Biometry Features in a General Japanese Population: The Nagahama Study (2021)
  • Author(s): Shin-Ya Nakao, Masahiro Miyake, Yoshikatsu Hosoda, Eri Nakano, Yuki Mori, Ayako Takahashi, Sotaro Ooto, Hiroshi Tamura, Yasuharu Tabara, Kenji Yamashiro, Fumihiko Matsuda, Akitaka Tsujikawa, of the Nagahama Study Group
  • Journal Title: Ophthalmology Volume: 128 Pages: 522-531
  • DOI: 10.1016/j.ophtha.2020.08.023.
  • Peer Reviewed