Pathogenesis of fibrous dysplasia using hyperfunctional GNAS-mutant mice and drug discovery

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21H03110
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 57020:Oral pathobiological science-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Toyosawa Satoru 大阪大学, 大学院歯学研究科, 教授 (30243249)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 廣瀬 勝俊 大阪大学, 大学院歯学研究科, 助教 (00824898) ; 鵜澤 成一 大阪大学, 大学院歯学研究科, 教授 (30345285) ; 阿部 真土 大阪大学, 大学院歯学研究科, 講師 (40448105) ; 廣瀬 由美子 (堀由美子) 独立行政法人国立病院機構大阪医療センター(臨床研究センター), その他部局等, 研究員 (60528785) ; 宇佐美 悠 大阪大学, 大学院歯学研究科, 講師 (80444579) ; 松井 崇浩 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (50747037) ; 田熊 一敞 大阪大学, 大学院歯学研究科, 教授 (90289025)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 機能亢進型GNAS変異 / 線維性骨異形成症 / 骨髄間質幹細胞 / シグナル伝達異常 / 細網線維

Outline of Final Research Achievements

Fibrous dysplasia (FD) is a bone disease, in which abnormal signaling transductions by GNAS somatic mutations result in the formation of fibrous tissue with new bone in the bone marrow. It was postulated that in bone marrow-derived FD, the mutation occurs in bone marrow stromal cell (BMSC). To test this hypothesis, GNAS-mutant Flox mice were crossed with LepR-, Runx2-Cre mice, and the effects of GNAS-mutant BMSCs on the bone marrow of two GNAS-mutant mice were studied. The results demonstrated that the two GNAS-mutant mice did not recapture FD lesions. Nevertheless, the GNAS mutation induced bone formation in the bone marrow, increased the number of osteoclasts, and formed fibrous tissue rich in reticular fibers (mainly composed of type 3 collagen) around them, which reproduced some of the characteristics of FD lesions.

Free Research Field

口腔病理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究の意義は、ヒトの線維性骨異形成症(FD)と全く同じGNAS変異によるシグナル伝達異常を、骨髄間質幹細胞に引き起こして、本来、骨の存在しない骨幹部骨髄に骨形成を誘導できたことにある。さらに、この骨形成に伴って、FD病変に特徴的な細網線維を豊富に含む線維組織形成や破骨細胞の増加が認められた。結果として、FDのモデルマウスには至らなかったが、ヒトFDと同じシグナル伝達異常で起こった遺伝子改変マウスの骨髄変化は、FDの病態解明に有効な手掛かりとなると考えられる。