2021 Fiscal Year Annual Research Report
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21H03388
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
三澤 拓馬 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 研究員 (20880694)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 免疫系 / 脂肪分解 / 脂肪合成 / 肝臓 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脂肪の蓄積を抑えることと、脂肪の分解を促すことは、肥満を防ぐ上で有効なアプローチである。脂肪の蓄積に対する免疫系の関与については多くのことが明らかとなってきた一方で、免疫系が脂肪の分解に与える影響については未解明な部分が多く残されている。予備検討から、栄養制限によって野生型マウスの脂肪組織量は大きく低下するが、T細胞やB細胞を欠損するRag2-/-マウスの脂肪組織量はほとんど変化しないことが明らかとなった。このことは、免疫系が脂肪の分解制御において重要な役割を担っている可能性を強く示唆した。
脂肪の分解はATGLやHSLといったリパーゼによって制御されているが、意外なことに、これらリパーゼの発現レベルは野生型マウスとRag2-/-マウスの脂肪組織でほぼ同程度であることが明らかとなった。また、脂肪の分解産物である脂肪酸やグリセーロールの血中濃度も両者でほぼ同程度であったことから、Rag2-/-マウスでは必ずしも脂肪を分解するための能力が減弱しているわけではないことが明らかとなった。
解析の過程で、Rag2-/-マウスの肝臓が栄養制限下で真っ白に変色するという大変興味深い現象に気がつき、またその原因は肝臓に蓄積した中性脂肪であることが明らかとなった。野生型マウスでも同様の現象が観察されたが、その程度はRag2-/-マウスに比べて有意に小さかった。これまでの解析結果、そして肝臓が脂肪の主な合成場であることを考慮すると、栄養制限下のRag2-/-マウスでは脂肪の分解効率が低下しているわけではなく、むしろ反対に脂肪の合成を促進することで、分解された脂肪を補うような機構が働いている可能性が考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初、Rag2-/-マウスでは脂肪の分解効率が低下していると予想していた。しかしながら、一連の解析の結果、栄養制限下のRag2-/-マウスではむしろ脂肪の合成を促進することで、分解された脂肪を補うような機構が働いている可能性が浮かび上がってきた。これは予想外の結果であったものの、裏を返せば、免疫系を介した未知の脂質制御機構の存在を示唆する。令和4年度以降は、この部分に焦点を当て解析を進めていく予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
肝臓では、glycerolipid biosynthesis経路によって中性脂肪を合成する。まずはこの過程に関わる酵素群の発現パターンを、野生型マウスとRag2-/-マウスで比較する。中性脂肪はグリセロールと脂肪酸から構成されているが、グリセロールは主にglyceroneogenesisと呼ばれる経路によって肝臓内で合成される。glyceroneogenesis経路で中心的な役割を担う分子がPEPCKであることから、その発現レベルや活性について野生型マウスとRag2-/-マウス間で比較する。脂肪酸は脂肪組織から供給される他、肝臓内でも糖質をベースに合成される。この過程には、Srebf1、Srebf2、ChREBP、 Fasn、 Acacb、Scd1といった分子の関与が報告されているため、これらの発現に免疫系が及ぼす影響についても検討を進める。
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Research Products
(4 results)
