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2021 Fiscal Year Annual Research Report

Resuscitation from hemorrhagic shock by carbon monoxide- and oxygen-carrying capacities of artificial red cells.

Research Project

Project/Area Number 21H03824
Research InstitutionNara Medical University

Principal Investigator

酒井 宏水  奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (70318830)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 松平 崇  奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (20570998)
山本 惠三  奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (90254490)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords人工酸素運搬体 / 輸血代替 / 虚血再灌流障害 / 一酸化炭素 / 組織酸素化 / 蘇生液 / 出血性ショック
Outline of Annual Research Achievements

人工赤血球「ヘモグロビン ベシクル, HbV」は、高純度・高濃度ヒトHbを脂質膜(リポソーム)で包んだ微粒子であり、体内での高い酸素運搬機能が実証されている。しかし、出血性ショックの救命蘇生において、再灌流傷害を如何に抑えるか、また輸血治療までの繋ぎとして酸素運搬機能をどこまで持続できるかが課題である。本研究では、一酸化炭素(CO)を結合させたCO-HbVを投与し、COの徐放により再灌流傷害を「安全に」緩和しつつ、COを徐放して変換されたO2-HbVの酸素運搬機能を長時間維持する方法を検証し、出血性ショックに対する新規蘇生法として提案することを第一の目的としている。

令和3年度はCOの神経毒性を精査した。ラットにCOガスを吸入させて作成した"CO中毒モデル"に比較して、CO-HbVの静脈内負荷投与(循環血液量の50%)では、意外にもCO毒性を示唆する兆候は無く、脳海馬の病理組織学的検討(H/E染色、8-OHdG免疫染色)の結果、海馬組織に病理学的変化は無く、壊死細胞数も殆ど増加していなかった。また、出血性ショック蘇生試験において、脳海馬の壊死細胞の数がCO-HbVの投与で軽減された。COの毒性が見られないのは、主にCOの投与法(吸入 or 静注)の違いによる効果と考えられ、さらに虚血再灌流障害が低減する効果も得られた。これらの結果は年度末に論文発表(Artif. Cells Nanomed. Biotechnol. 2022)することができた。遊離したCOの毒性が無いことについては、今後も継続して慎重に精査をする予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

COを結合したHbVの投与試験(ラット)から、COの海馬領域における毒性が見られないことが明らかになった。さらに出血性ショック蘇生試験においても、虚血再灌流障害を低減する効果が得られ、これらの結果を論文として発表することができた。また、研究協力者らにより動物モデルを用い、CO-HbVのその他の効能についても明らかになり、論文に掲載され、CO毒性の有無を明らかにする本研究の重要性を再認識するに至った。

Strategy for Future Research Activity

CO毒性については継続して脳神経系への影響を見極める実験を慎重に実施する。ラットに対し、CO-HbVを尾静脈内投与し(16, 32 mL/kg b.w.)、経時的に機能観察総合評価(FOB)、体温測定、感覚応答検査、着地開脚幅測定、握力測定を実施し、既に試験済みのO2-HbVと比較し、中枢神経系への影響を精査する。現段階ではCO毒性に関わる異常は一切認められていないが、海馬組織の検査結果も加え、研究協力者との議論も重ね、令和4年度中にまとめて論文投稿を行いたい。また、虚血性疾患モデル(ラット)を用い、CO-HbVの投与による効能を明らかにする。

O2-HbVに変換された後、Hbの自動酸化(メト化)により酸素運搬機能が漸減するので、新規電子メディエータにより赤血球解糖系が産生する電子エネルギーを引き出してメト化を抑制し、酸素運搬機能の持続性を飛躍的に向上させることについても検討を開始する予定である。NADHとHbO2の共存による擬似カタラーゼ・SOD活性の機序を明らかにすることを目的とし、NADH/HbO2共存系の結晶構造解析を行うため、結晶作成の可否を検討する。

  • Research Products

    (15 results)

All 2023 2022 2021 Other

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 3 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 4 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Carbon monoxide combined with artificial blood cells acts as an antioxidant for tissues thermally-damaged by dye laser irradiation2023

    • Author(s)
      Rikihisa Naoaki、Shimanouchi Kae、Saito Yoshiaki、Sakai Hiromi、Mitsukawa Nobuyuki
    • Journal Title

      Burns

      Volume: 49 Pages: 388~400

    • DOI

      10.1016/j.burns.2022.03.009

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Translational Research of Hemoglobin Vesicles as a Transfusion Alternative2022

    • Author(s)
      Sakai Hiromi、Kobayashi Naoko、Kure Tomoko、Okuda Chie
    • Journal Title

      Current Medicinal Chemistry

      Volume: 29 Pages: 591~606

    • DOI

      10.2174/0929867328666210412130035

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effect of carbon monoxide administration using haemoglobin-vesicles on the hippocampal tissue2022

    • Author(s)
      Okuda Chie、Sakai Hiromi
    • Journal Title

      Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology

      Volume: 50 Pages: 1~9

    • DOI

      10.1080/21691401.2022.2027428

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Artificial oxygen carriers, from nanometer- to micrometer-sized particles, made of hemoglobin composites substituting for red blood cells2022

    • Author(s)
      Matsuhira Takashi、Sakai Hiromi
    • Journal Title

      Particuology

      Volume: 64 Pages: 43~55

    • DOI

      10.1016/j.partic.2021.08.010

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 備蓄・緊急投与が可能な人工赤血球製剤の開発状況2022

    • Author(s)
      酒井宏水, 小林直子, 久禮智子
    • Journal Title

      日本産婦人科・新生児血液学会誌

      Volume: 31(2) Pages: 127-133

  • [Journal Article] Liposomal Artificial Red Blood Cell-Based Carbon Monoxide Donor Is a Potent Renoprotectant against Cisplatin-Induced Acute Kidney Injury2021

    • Author(s)
      Taguchi Kazuaki、Suzuki Yuto、Tsutsuura Moeko、Hiraoka Kana、Watabe Yuki、Enoki Yuki、Otagiri Masaki、Sakai Hiromi、Matsumoto Kazuaki
    • Journal Title

      Pharmaceutics

      Volume: 14 Pages: 57~57

    • DOI

      10.3390/pharmaceutics14010057

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Preparation of Artificial Red Blood Cells (Hemoglobin Vesicles) Using the Rotation?Revolution Mixer for High Encapsulation Efficiency2021

    • Author(s)
      Kure Tomoko、Sakai Hiromi
    • Journal Title

      ACS Biomaterials Science & Engineering

      Volume: 7 Pages: 2835~2844

    • DOI

      10.1021/acsbiomaterials.1c00424

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Artificial blood transfusion: A new chapter in an old story2021

    • Author(s)
      Hagisawa Kohsuke、Kinoshita Manabu、Sakai Hiromi、Takeoka Shinji
    • Journal Title

      Physiology News

      Volume: Spring Pages: 22-25

    • DOI

      10.36866/121.22

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 人工赤血球製剤の現状と臨床応用の可能性2022

    • Author(s)
      酒井宏水
    • Organizer
      日本蘇生学会第40回大会
    • Invited
  • [Presentation] 備蓄・緊急投与が可能な人工赤血球製剤の開発状況2021

    • Author(s)
      酒井宏水、東 寛
    • Organizer
      第69回日本輸血・細胞治療学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] 備蓄・緊急投与が可能な人工赤血球(ヘモグロビンベシクル)製剤の実用化を目指す研究2021

    • Author(s)
      酒井宏水
    • Organizer
      第31回日本産婦人科・新生児血液学会 学術集会
    • Invited
  • [Presentation] 光治療とヘモグロビン小胞体2021

    • Author(s)
      力久直昭、酒井宏水、三川信之
    • Organizer
      第28回日本血液代替物学会年次大会 シンポジウム1
    • Invited
  • [Presentation] 一酸化炭素結合ヘモグロビン小胞体の急性呼吸窮迫症候群に対する有用性評価2021

    • Author(s)
      渡部佑樹、田口和明、榎木裕紀、酒井宏水、小田切優樹、松元一明
    • Organizer
      第28回日本血液代替物学会年次大会
  • [Book] Nanobiotherapeutic Based Blood Substitutes2022

    • Author(s)
      Thomas M.S. Chang, Leif Bulow, Jonathan Jahr, Hiromi Sakai, Chengmin Yang
    • Total Pages
      1010
    • Publisher
      World Scientific
    • ISBN
      978-981-122-868-1
  • [Remarks] 奈良県立医科大学医学部化学教室

    • URL

      https://www.naramed-u.ac.jp/~chem/

URL: 

Published: 2022-12-28  

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