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2022 Fiscal Year Annual Research Report

Resuscitation from hemorrhagic shock by carbon monoxide- and oxygen-carrying capacities of artificial red cells.

Research Project

Project/Area Number 21H03824
Research InstitutionNara Medical University

Principal Investigator

酒井 宏水  奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (70318830)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 松平 崇  奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (20570998)
山本 惠三  奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (90254490)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords人工酸素運搬体 / 輸血代替 / 虚血再灌流障害 / 一酸化炭素 / 組織酸素化 / 蘇生液 / 出血性ショック / リポソーム
Outline of Annual Research Achievements

人工赤血球「ヘモグロビン ベシクル, HbV」は、高純度・高濃度ヒトHbを脂質膜(リポソーム)で包んだ微粒子であり、体内での高い酸素運搬機能が実証されている。しかし、出血性ショックの救命蘇生において、再灌流傷害を如何に抑えるか、また輸血治療までの繋ぎとして酸素運搬機能をどこまで持続できるかが課題である。本研究では、一酸化炭素(CO)を結合させたCO-HbVを投与し、COの徐放により再灌流傷害を「安全に」緩和しつつ、COを徐放して変換されたO2-HbVの酸素運搬機能を長時間維持する方法を動物試験(ラット)により検証し、出血性ショックに対する新規蘇生法として提案することを第一の目的としている。

令和4年度は、CO-HbVから解離したCOの中枢神経系への毒性を精査するため、CO-HbVをラットに単回投与したあとの行動学的観察を行い、その結果を精査し、また病理学的所見を加え、論文発表することができた (Curr. Res. Pharmacol. Drug Discov.2022)。ラットにCO-HbVの静脈内負荷投与(16 mL/kg, 32 mL/kg)において、機能観察総合評価、感覚応答検査などを評価した。対照群として生理食塩水32mL/kgとした。投与後5分、4, 8, 24, 48, 72時間を測定ポイントとした。意外にもCO毒性を示唆する兆候は一切無かった。また、脳海馬の病理組織学的検討(H/E染色)の結果、海馬組織に病理学的変化は無く、壊死細胞数も殆ど増加していなかった。従って、CO-HbVから遊離したCOが いわゆるCO中毒の兆候を生じないことがあらためて証明できた。しかし、齧歯類での評価試験であり、毒性が無いことについては、今後も継続して慎重に精査をする必要がある。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

COを結合したHbVの投与試験(ラット)から、いわゆるCO中毒の毒性が現れていないことが再確認され、論文発表することができた。組織病理学的のみならず、行動学的にも毒性が無いことが明らかになった。また、研究協力者らにより動物モデルを用い、CO-HbVのその他の効能(血管腫のレーザー治療のターゲット)についても明らかになり、論文に掲載され、CO毒性の有無を明らかにする本研究の重要性を再認識するに至った。

Strategy for Future Research Activity

CO-HbVから解離したCOがいわゆるCO中毒の症状を生じないことについては、齧歯類であるがほぼ実証するに至った。ただ、CO中毒の後遺症として記銘力に影響するとの報告もあり、この実験の可否についてまず検討する必要がある。他方、CO-HbVの投与が虚血再灌流障害など活性酸素種の関与する障害の低減に有効であることについて、その機序の一つとして活性酸素種がCOと直接反応するか否かについて検証を行う。また、出血性ショック蘇生試験を行い、心筋への影響についても血液生化学的検討により精査する。

投与後にHbV粒子内に生じたmetHbを還元(Fe3+→Fe2+)させるには、メチレンブルー(MB)よりも、同じphenothiazine系の色素であるAzure B (AZB)を投与した方が優れる結果を得ている。これは、MBに比べAZBの方が脂質膜に取込まれ易く、赤血球内のNAD(P)Hにより還元され易く、またその還元体が酸素酸化を受け難い性質に起因する。そこでAZBについて、投与量/投与間隔を最適化し、HbVのO2運搬機能の質的向上を目指す。しかし、実用面では既に医薬品として認可されているMBの使用に留まると考えられるので、MBの至適使用法を検討する。また、NADHとHbO2の共存により擬似的なカタラーゼ、SOD活性を呈することが明らかにされているが、この作用機序をさらに明らかにするため、令和5年度もNADH-Hb共存系の結晶の形成条件を詰めて、その構造解析を試みる。

  • Research Products

    (13 results)

All 2023 2022

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 2 results) Presentation (6 results) (of which Invited: 1 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Carbon monoxide combined with artificial blood cells acts as an antioxidant for tissues thermally-damaged by dye laser irradiation2023

    • Author(s)
      Rikihisa Naoaki、Shimanouchi Kae、Saito Yoshiaki、Sakai Hiromi、Mitsukawa Nobuyuki
    • Journal Title

      Burns

      Volume: 49 Pages: 388~400

    • DOI

      10.1016/j.burns.2022.03.009

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Examination of central nervous system by functional observation battery after massive intravenous infusion of carbon monoxide-bound and oxygen-bound hemoglobin vesicles in rats2022

    • Author(s)
      Sakai Hiromi、Yasuda Shunichi、Okuda Chie、Yamada Tetsuya、Owaki Keita、Miwa Yoji
    • Journal Title

      Current Research in Pharmacology and Drug Discovery

      Volume: 3 Pages: 100135~100135

    • DOI

      10.1016/j.crphar.2022.100135

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Research of storable and ready-to-use artificial red blood cells (hemoglobin vesicles) for emergency medicine and other?clinical applications2022

    • Author(s)
      Sakai Hiromi、Kure Tomoko、Taguchi Kazuaki、Azuma Hiroshi
    • Journal Title

      Frontiers in Medical Technology

      Volume: 4 Pages: 1048951

    • DOI

      10.3389/fmedt.2022.1048951

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 備蓄・緊急投与が可能な人工赤血球製剤の実用化を目指す研究2022

    • Author(s)
      酒井宏水
    • Journal Title

      膜(MEMBRANE)

      Volume: 47 Pages: 246-251

  • [Journal Article] Translational Research of Hemoglobin Vesicles as a Transfusion Alternative2022

    • Author(s)
      Sakai Hiromi、Kobayashi Naoko、Kure Tomoko、Okuda Chie
    • Journal Title

      Current Medicinal Chemistry

      Volume: 29 Pages: 591~606

    • DOI

      10.2174/0929867328666210412130035

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Bioinspired carbon monoxide delivery using artificial blood attenuates the progression of obliterative bronchiolitis via suppression of macrophage activation by IL-17A2022

    • Author(s)
      Watabe Yuki、Taguchi Kazuaki、Sakai Hiromi、Enoki Yuki、Maruyama Toru、Otagiri Masaki、Kohno Mitsutomo、Matsumoto Kazuaki
    • Journal Title

      European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics

      Volume: 170 Pages: 43~51

    • DOI

      10.1016/j.ejpb.2021.11.011

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 備蓄緊急投与が可能な人工赤血球製剤の実用化を目指す研究2022

    • Author(s)
      酒井宏水
    • Organizer
      日本膜学会「第44回年会 境界領域シンポジウム」
    • Invited
  • [Presentation] 備蓄緊急投与が可能な人工赤血球製剤の実用化を目指す研究2022

    • Author(s)
      酒井宏水、東 寛
    • Organizer
      第60回 日本人工臓器学会大会
  • [Presentation] 備蓄緊急投与が可能な人工赤血球製剤の実用化を目指す研究2022

    • Author(s)
      酒井宏水、東 寛
    • Organizer
      第29回 日本血液代替物学会年次大会
  • [Presentation] 備蓄緊急投与が可能な人工赤血球製剤の実用化を目指す研究2022

    • Author(s)
      酒井宏水
    • Organizer
      ファーマラボEXPO大阪
  • [Presentation] 一酸化炭素結合型ヘモグロビン小胞体の薬剤誘発性臓器障害に対する抑制効果2022

    • Author(s)
      田口和明、酒井宏水、小田切優樹、松元一明
    • Organizer
      第29回 日本血液代替物学会年次大会
  • [Presentation] 一酸化炭素を基盤とした急性呼吸窮迫症候群に対する新規治療法の検討2022

    • Author(s)
      渡部佑樹、田口和明、榎木裕紀、小田切優樹、酒井宏水、松元一明
    • Organizer
      第29回 日本血液代替物学会年次大会
  • [Book] Potential Clinical Application of Hemoglobin Vesicles as an Artificial Oxygen Carrier and Carbon Monoxide Carrier. In: “Blood Substitutes and Oxygen Biotherapeutics” (Eds. by H. Liu, A.D. Kaye, J.S. Jahr),2022

    • Author(s)
      H. Sakai, N. Kobayashi, T. Kure, H. Azuma.
    • Total Pages
      448
    • Publisher
      Springer Nature Switzerland AG.

URL: 

Published: 2023-12-25  

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