2021 Fiscal Year Annual Research Report

Macrophage-mediated reprogramming of liver microenvironment for NASH treatment

Research Project

Project/Area Number	21H03833
Research Institution	National Institute of Advanced Industrial Science and Technology
Principal Investigator	戸井田力国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 主任研究員 (40611554)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	清水勇気国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 研究員 (30778064) 姜貞勲国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (50423512)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords	ナノメディシン / マクロファージ / 非アルコール性脂肪性肝炎 / 肝線維化 / 慢性炎症
Outline of Annual Research Achievements	サイズの異なるリポソーム（70～100 nmおよび350～400 nm）を合成し、その表面にタンパク質を修飾する手法を確立した。修復性マクロファージを誘導するタンパク質（以下、X）を修飾したリポソーム（以下、ナノメディシン）を細胞実験したところ、小さいナノメディシンは炎症性マクロファージの産生する炎症性サイトカインをより強く抑制したことから、高い抗炎症作用を有することが明らかとなった。また、どちらのサイズについても、マクロファージ以外の細胞よりも、マクロファージに対して高い親和性を示した。特に、炎症性マクロファージに対して、高い親和性を持つことが明らかとなった。しかし、活性型マクロファージを誘導するサイトカインの刺激時間により、活性化が異なることが予測されるため、これを考慮したより詳細な実験が必要であろう。NASHモデルマウスに対する治療実験において、Xあるいはリポソームの単独投与では、脂肪蓄積、線維化、炎症細胞浸潤の減弱は認められなかった。Xとリポソームの会合体であるナノメディシンは、線維化と炎症細胞浸潤を著しく抑制した。ナノメディシンを蛍光修飾し、マクロファージ指向性を評価したところ、NASH肝臓に浸潤したほぼすべてのマクロファージで取込みが確認された。一方、Xのマクロファージ指向性は極めて低かった。以上の結果は、ナノメディシン化によりXのマクロファージ指向性を向上することで、NASHの治療効果を増強できることを示している。また、本ナノメディシンは、その他の線維症の抑制にも有効であることが明らかとなり、その成果を論文発表した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 当初の予定通り、ナノメディシンのNASH治療効果を検討している。
Strategy for Future Research Activity	ナノメディシンの作用機序を解明するため、マクロファージの表現型、活性化肝星細胞の浸潤、NASHに関与する分子群の評価を行う。一部の実験はすでに開始している。