2022 Fiscal Year Annual Research Report

Macrophage-mediated reprogramming of liver microenvironment for NASH treatment

Research Project

Project/Area Number	21H03833
Research Institution	National Institute of Advanced Industrial Science and Technology
Principal Investigator	戸井田力国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 主任研究員 (40611554)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	清水勇気国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 研究員 (30778064) 姜貞勲国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (50423512)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords	ナノメディシン / マクロファージ / 非アルコール性脂肪性肝炎 / 肝線維化 / 慢性炎症 / 脂肪炎症 / 代謝性疾患
Outline of Annual Research Achievements	昨年度明らかにしつつあった、ナノメディシンのNASHモデルマウスに対する治療効果の実験を進め、より強固な証拠を得た。一方、ナノメディシンは本モデルマウスにおいて、脂肪蓄積を改善しなかった。これは、脂肪排出を担うVLDL合成に不可欠なコリンやメチオンニンがNASH食に含まれていないため、正確な評価ができないためである。そこで、これらが含まれる高脂肪食給餌型のNASHモデルマウスを用いて同様の検討を行った。その結果、ナノメディシンは、肝臓への脂肪蓄積を著しく抑制した。また、抗炎症や抗線維化作用も認められた。さらに、メタボ疾患の原因である脂肪炎症や脂肪組織の線維化についても減少させた。以上、ナノメディシンは、NASHの病理学的特徴である、「脂肪変性」、「炎症」、「線維化」を抑制できることが明らかとなった。ナノメディシン投与群では、炎症性マクロファージの減少、修復性マクロファージの増加、そして、肝線維化の責任細胞である活性化肝星細胞の減少が認められた。これらの細胞群の変動は、Xあるいはリポソームの単独投与では確認されなかった。一方、線維化の促進に関与するサイトカインおよびケモカインの肝臓における濃度を評価したところ、ナノメディシン投与群では減少していた。すなわち、ナノメディシンは、マクロファージ表現型のスイッチングを促し、線維化に関与するサイトカインを減少することで、線維化を抑制することが明らかとなった。より詳細な分子群の解析のため、RNA-seq評価を実施し、現在解析を行っている。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 1: Research has progressed more than it was originally planned. Reason 当初の予定していたNASHモデルマウスに加え、高脂肪食給餌タイプのNASHマウスに対するナノメディシンの評価をした。
Strategy for Future Research Activity	NASHマウスを用いて、特に肝線維化の転帰を中心的にナノメディシンの有効性を評価する。M1型MΦ、M2型MΦの比率、必要に応じてT細胞等も評価する。分子プロファイル評価のため、ナノメディシンにより特異的に変動する炎症・代謝・線維化関連の遺伝子抽出と伝達経路解析を実施する。