2021 Fiscal Year Annual Research Report
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21H04720
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
長田 裕之 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, ユニットリーダー (80160836)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
室井 誠 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 専任研究員 (30261168)
木野 邦器 早稲田大学, 理工学術院, 教授 (60318764)
二村 友史 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 研究員 (70525857)
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| Project Period (FY) |
2021-04-05 – 2024-03-31
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| Keywords | ケミカルバイオロジー / 人工知能 / 抗真菌剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、人工知能（AI）を活用した標的志向型スクリーニングと表現型スクリーニング、得られたヒット化合物の標的同定と有効性評価、により新規作用機序または新規骨格を有する抗真菌剤を見出すことを目的としている。
AIを活用した標的志向型スクリーニングを実施するため、本年度は、化合物の構造情報を記述する独自の記述子発生プログラムを開発し、化合物と生物活性（結合タンパク質）の関連性を予測する構造活性相関モデルの構築にむけた基礎を作った。表現型スクリーニングでは、深層学習によって植物病原菌 Pyricularia oryzaeや麹菌Aspergillus oryzaeの形態変化を分類するモデル「第二世代fungal MorphoBase (2G fMorphoBase）」の構築に取り組み、10数種の既存の抗真菌剤が誘導する形態変化であれば簡単な表現型比較で分類できるようになった。またヒット化合物の薬効評価をするため、カイコを使った感染モデルの導入を計画していた。ここでは、５齢幼虫のカイコ（錦秋鐘和）にカンジダアラビカンスを感染させる系を検討し、in vivo抗真菌活性評価系が機能することを確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
AIを活用した標的志向型スクリーニングでは、化合物の構造情報を記述する独自の記述子発生プログラムを開発した。このプログラムは従来の手法では損失することが多い立体構造や環構造などの情報も記述できており、複雑な構造を有する天然化合物の化学情報と生物活性との関連づけで有利に働くことが期待できる。表現型スクリーニングでは、イネいもち病菌だけでなく、麹菌の形態変化のデータベース化も進んでいる。複数の真菌の表現型を組み合わせることで、作用予測の精度向上や評価対象の拡大が見込め、新しい抗真菌剤の発見につながることが期待される。さらにカイコを用いた活性評価系の立ち上げが順調に進んだので、ヒット化合物が見つかればすぐさま活性評価へと進めることができる。
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| Strategy for Future Research Activity |
AIを用いた標的志向型スクリーニングでは、抗生物質データベースAntibaseに抄録されている抗真菌物質を構造的なクラスターにわけて、その代表的な化合物で構成した「抗真菌活性」標的別ライブラリーを選定し、Wetでの実験結果をもとに活性予測モデルの構築を行う。AIを用いた表現型スクリーニングでは、植物病原菌 Pyricularia oryzaeや麹菌Aspergillus oryzaeの形態変化評価モデル 2G fMorphoBaseの検証と改良を実施する。またこの形態変化評価モデルを使った天然物スクリーニングを実施する。微生物培養エキスのヒットサンプルについては活性物質の同定を進める。スクリーニングで見出した化合物については、ハプロイド変異株ライブラリーMerck DBC strain libraryに対する薬剤感受性を調べて、標的分子の推定を行う。またカイコを用いた感染実験系でヒット化合物のin vivoでの抗真菌活性を評価する。
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