2023 Fiscal Year Annual Research Report
Development of innovative drug candidates by target guided synthesis
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21H04795
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
鈴木 孝禎 大阪大学, 産業科学研究所, 教授 (90372838)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山下 泰信 大阪大学, 産業科学研究所, 助教 (10873408)
高田 悠里 大阪大学, 産業科学研究所, 助教 (20902357)
伊藤 幸裕 大阪大学, 産業科学研究所, 准教授 (30636402)
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| Project Period (FY) |
2021-04-05 – 2024-03-31
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| Keywords | 標的誘導型合成 / 医薬品 / 阻害薬 / in situクリックケミストリー / 創薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、標的タンパク質自身に阻害薬を合成させる手法である「標的誘導型合成」により、より簡便かつ迅速に、医薬品候補化合物を見出すことを目的とする。具体的には、①標的酵素の触媒メカニズムに基づいた阻害薬の創製、②invitro in situクリックケミストリー、③in cell in situクリックケミストリー、を実行している。
①標的酵素の触媒メカニズムに基づいた阻害薬の創製：酵素触媒反応を利用した標的誘導型合成では、基質を模倣した化合物が酵素活性中心で触媒反応を施され、補酵素との共有結合形成や標的酵素自身の修飾を導き、酵素を阻害する。本研究では、触媒反応に基づいたリシン脱メチル化酵素阻害薬を創製する。令和５年度は、前年度までに得られたリシン脱メチル化酵素阻害薬の構造を抗がん剤を選択的にがん細胞に届けるドラッグデリバリー小分子に応用した。本分子は、正常細胞に作用することなく、がん細胞の増殖を抑制した。
②in vitro in situクリックケミストリー：本研究では、金属含有酵素阻害薬創製のための標的誘導型合成を用いてリシン脱メチル化酵素阻害薬の探索を行っている。令和５年度は、前年度までに見出した新規リシン脱メチル化酵素阻害薬の構造を基に、更なるin situクリックケミストリースクリーニングを行った結果、より高活性なリシン脱メチル化酵素阻害薬を見出した。
③in cell in situクリックケミストリー：本研究では、生体直交型かつ高収率で反応が進行するテトラジン-アルケン間の逆電子要請型Diels-Alder反応を利用して、in cell in situクリックケミストリーを行っている。令和５年度は、前年度までに見出したキメラ型阻害薬をさらに構造展開した結果、より高活性な化合物を見出した。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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