2021 Fiscal Year Annual Research Report
NRF2依存性がんによる腫瘍微小環境インストラクションの解明
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21H04799
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
本橋 ほづみ 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (00282351)
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| Project Period (FY) |
2021-04-05 – 2024-03-31
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| Keywords | NRF2活性化がん / 肺がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
転写因子NRF2が異常に活性化しているがん細胞は、その生物学的特性の多くをNRF2に依存していることから、応募者は「NRF2依存性がん」という疾患概念を提唱している。こうしたNRF2依存性がんは、肺がんや頭頸部がんをはじめとする固形腫瘍で高頻度に見いだされる。その特徴は、抗がん剤や放射線治療に対する強い抵抗性、旺盛な腫瘍形成能、そして頻発する転移・再発であり、がん細胞におけるNRF2の活性化は強力な予後不良因子である。近年では、免疫療法に対する応答も不良であることが報告されており、新しい視点からの治療法開発が求められている。本研究では、NRF2依存性がんによる腫瘍微小環境のインストラクション機構の解明と、NRF2依存性がんと腫瘍微小環境の相互作用を狙った新たな治療標的の取得に挑む。
今年度は、肺腺癌の未治療での手術切除検体を90症例収集し、それらの免疫組織学的な解析から、NRF2活性化状態を評価し、NRF2活性化がんとNRF2非活性化がんの分類を行った。これらを８症例ずつ、single cell RNA-seq解析を実施したところ、腫瘍内に浸潤している免疫担当細胞のプロファイルが異なっていることを示す結果が得られた。また、これらの症例の一部からは、腫瘍関連線維芽細胞（CAF）と、あわせて切除される肺の正常部位から正常肺線維芽細胞（NF）を培養し、それらのRNA-seq解析を実施した。さらに、immunocompetentなマウスに移植できるマウスの細胞由来のNRF2活性化がん細胞の樹立に成功し、その移植実験を開始した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
肺がんの手術検体を用いたscRNA-seq解析の結果が、これまでマウスを用いた予備的解析で観察されていた免疫担当細胞の浸潤のプロファイルに一致するものであったことから、マウスを用いた実験系の妥当性がわかり、今後の実験計画の幅が大いに広がることになった。
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| Strategy for Future Research Activity |
肺がん組織90症例分の免疫組織学的な解析を行い、各種免疫担当細胞の浸潤の状況が、scRNA-seqやマウスの解析から得られた結果と一致するかを検討する。また、NRF2活性化がんによる腫瘍免疫の抑制メカニズムを、代謝物の視点からの解明を試みる。
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Research Products
(46 results)
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[Journal Article] Sulfide catabolism ameliorates hypoxic brain injury2021
Author(s)
Marutani E, Morita M, Hirai S, Kai S, Grange RMH, Miyazaki Y, Nagashima F, Trager L, Magliocca A, Ida T, Matsunaga T, Flicker DR, Corman BHP, Mori N, Yamazaki Y, Batten A, Li R, Tanaka T, Ikwda T, Nakagawa A, Atochin DN, Ihara H, Olenchock BA, ~ Motohashi H, Ishinose F
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 12
Pages: 3108～3108
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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