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2022 Fiscal Year Annual Research Report

Hit-and-Run gastric carcinogenesis caused by H. pylori-mediated BRCA1 inactivation

Research Project

Project/Area Number 21H04804
Research InstitutionMicrobial Chemistry Research Foundation

Principal Investigator

畠山 昌則  公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 部長 (40189551)

Project Period (FY) 2021-04-05 – 2024-03-31
Keywords胃がん / ピロリ菌CagA / BRCAness / PAR1ファミリーキナーゼ
Outline of Annual Research Achievements

昨年度の研究で、ピロリ菌CagAがBRCA1の核内移行を阻止することにより BRCAnessを介したゲノム不安定化が誘導されることを示した。ピロリ菌CagAによるゲノム不安定性とそれに伴う宿主遺伝子変異の過剰な蓄積がHit-and-Run型発がんの分子基盤となることが推察された。この結論は、理研ならびに愛知がんセンター研究所らのグループとの共同研究として行った日本人11,000人以上の胃がん患者群と44,000人以上の非がん対照群を用いた世界最大規模の症例対照研究において、BRCA1, BRCA2に代表される相同組換関連遺伝子の病的バリアント保持者にcagA陽性ピロリ菌感染が加わることで、胃がんの発症リスクが25倍にも増大することが明らかにされ、CagAによる BRCA経路の撹乱が胃がん発症に重大な役割を担うことが臨床疫学データから実証された。
BRCA1の細胞質から核内への移行には PAR1bにより Ser-616のリン酸化が必須となることを明らかにした。この過程において BRCA1の核内以降にはSer-616に加えて Thr-509のリン参加も要求されることを見出した。そこで、ヒトキナーゼに対するノックアウトベクターライブラリーを用い、 Thr-509リン酸化の責任キナーゼスクリーニングを行った。結果、2つの候補キナーゼが同定され、現在結果のバリデーションを進めている。最終的なキナーゼが同定された場合、このキナーゼの機能不全もまた BRCAnessを誘導することが推察され、実際のヒトがん発症におけるその役割が注目される。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

世界的最大規模の日本人胃がん疫学調査の結果、ピロリ菌CagAによる BRCAness誘導を介したゲノム不安定性がHit-and-Run型発がんの分子基盤となることことが疫学的に実証された点はきわめて大きな成果と言える。本研究成果は The New England Journal of Medicineに発表され、論文掲載号において5ページに及ぶ詳細なEditorial記事(その内容の多くは我々のこれまでの研究成果の引用とその考察)が同時掲載されたことからも医学会全体におけるにおけるその学問的インパクトの大きさが読み取れる。加えて、PAR1bとともにBRCA1の機能制御に関わる第二のキナーゼの存在証明とその本態解明が順調に進んでいることも鑑み、計画は当初の予想以上に順調な進展を示していると判断する。

Strategy for Future Research Activity

昨年に続いて、CagAによる BRCA1の不活化/BRCAnessがスキルス胃がんを含むびまん型胃がんを引き起こすHit-and-Run型の発がん機構解明を目指す。このために現在、胃上皮細胞において conditionalに BRCA1を破壊できるノックアウトマウスを作成中である。また、CagAによる長期にわたる間欠的BRCA1の不活化/BRCAnessが腸型胃がんを誘導するHit-and-Run型発がんの分子機構全容解明を目指す。並行して、PAR1bとともにBRCA1の機能制御(細胞質内局在制御)に関わる第二のBRCA1キナーゼを同定する。

  • Research Products

    (21 results)

All 2023 2022 Other

All Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 3 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 10 results,  Invited: 8 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Diet-mediated constitutive induction of novel IL4+ ILC2 cells maintains intestinal homeostasis in mice2023

    • Author(s)
      Cui Wanlin, Nagano Yuji, Hatakeyama Masanori, Honda Kenya , et al.
    • Journal Title

      Journal of Experimental Medicine

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1084/jem.20221773

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Non-H. pylori intragastric microbiome modulates procarcinogenic responses and predicts gastric cancer risk2023

    • Author(s)
      Niikura Ryota, Hayakawa Yoku, Hatakeyama Masanori, Fujihiro Mitsutoshi, et al.
    • Journal Title

      Gastro Hep Advances

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1016/j.gastha.2023.03.010

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Helicobacter pylori, homologous-recombination genes, and gastric cancer2023

    • Author(s)
      Usui Yoshiaki, Taniyama Yukari, Hatakeyama Masanori, Matsuo Keitaro, Momozawa Yukihide, etal.
    • Journal Title

      The New England Journal of Medicine

      Volume: 388 Pages: 1181-1190

    • DOI

      10.1056/NEJMoa2211807

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Kinase activity of PAR1b, which mediates nuclear translocation of the BRCA1 tumor suppressor, is potentiated by nucleic acid-mediated PAR1b multimerization2022

    • Author(s)
      Nishikawa Hiroko, Christiany Priscillia, Hayashi Takeru, Iizasa Hisashi, Yoshiyama Hironori, Hatakeyama Masanori
    • Journal Title

      International Journal of Molceular Sciences

      Volume: 23 Pages: 6634

    • DOI

      10.3390/ijms23126634

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Transgenically expressed Helicobacter pylori CagA in vascular endothelial cells accelerates arteriosclerosis in mice2022

    • Author(s)
      Tahmina Kamrunnesa, Hikawa Narumi, Takahashi-Kanemitsu-Atsushi, Knight C. Takaya, Sato Kengo, Itoh Fumiko, Hatakeyama Masanori
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 618 Pages: 79-85

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2022.06.010

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Helicobacter pylori-induced DNA double-strand break in the development of gastric cancer2022

    • Author(s)
      Nurata-Kamiya Naoko, Hatakeyama Masanori
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 113 Pages: 1909-1918

    • DOI

      10.1111/cas.15357

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] ピロリ菌 CagAがんタンパク質による BRCAness誘導と Hit-and-Run型胃発がん2022

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Journal Title

      日本臨床((増刊号「臨床胃癌学ー基礎・臨床の最新動向」)

      Volume: 80 Pages: 62-68

  • [Journal Article] ピロリ菌 CagAによるBRCA1抑制と Hit-and-Run型胃発がん機構2022

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Journal Title

      感染・炎症・免疫

      Volume: 52 Pages: 42-45

  • [Presentation] BRCAness-associated genome instability induced by the Helicobacter pylori CagA oncoprotein2023

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Organizer
      International Conference on Emerging Infectious Diseases in the Pacific Rim
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] ピロリ菌による BRCAnessの誘導と胃発がん2023

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Organizer
      藤田医科大学がん医療研究センター・第12回がん医療研究セミナー
    • Invited
  • [Presentation] Induction of transient BRCAness by the Helicobacter pylori CagA oncoprotein2022

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Organizer
      EMBO Symposium Microbial Infections and human cancer
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Induction of BRCAness and genomic instability by Helicobacter pylori CagA2022

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Organizer
      American Association for cancer Research Annual Meeting (AACR2022)
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Induction of BRCAness by the Helicobacter pylori CagA oncoprotein2022

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Organizer
      Franco-Japanese immuno-oncology webinar series
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Induction of Genome Instability by the Helicobacter pylori CagA Oncoprotein2022

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Organizer
      13th Annual Scientific Meeting of Singapore Gastric Cancer Consortium
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Carcinogenesis of CagA+ Helicobacter pylori in Gastric Cancer2022

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Organizer
      The Korea Gastric Cancer Week 2022 (KINGCA 2022)
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] H. pylori infection, BRCAness, and gastric cancer2022

    • Author(s)
      畠山 昌則
    • Organizer
      The 12th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Mouse gastric epithelial cells resist CagA delivery by cagA-positive Helicobacter pylori2022

    • Author(s)
      紙谷 尚子、畠山 昌則
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] Screening and validation of a novel small chemical compound that inhibits pro-oncogenic signaling triggered by the Helicobacter pylori CagA oncoprotein2022

    • Author(s)
      林 剛瑠、千田 美紀、千田 俊哉、高谷 大輔、本間 輝樹、池田 亘、谷野 圭持、畠山 昌則
    • Organizer
      12th AACR-JCA Joint Conference, Breakthroughs in Cancer Research
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Ptk6 family kinases play a specific role in the maintenance of ileal mucosal homeostasis in the alimentary tract2022

    • Author(s)
      菊地 逸平、畠山 昌則
    • Organizer
      12th AACR-JCA Joint Conference, Breakthroughs in Cancer Research
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The Helicobacter pylori CagA oncoprotein inhibits DNA damage-induced apoptosis through Hippo signal activation2022

    • Author(s)
      紙谷 尚子、大木 拓哉、畠山 昌則
    • Organizer
      12th AACR-JCA Joint Conference, Breakthroughs in Cancer Research
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 微生物化学研究所 第3生物活性研究部

    • URL

      https://www.bikaken.or.jp/laboratories/virology/summary.html

URL: 

Published: 2023-12-25  

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