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2022 Fiscal Year Annual Research Report

Identification and analysis of novel genes of amyotrophic lateral screlosis

Research Project

Project/Area Number 21H04818
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

川上 秀史  広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (70253060)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 六車 恵子  関西医科大学, 医学部, 教授 (30209978)
宮本 達雄  山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (40452627)
多田 有似  広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (90881285)
Project Period (FY) 2021-04-05 – 2025-03-31
Keywords筋萎縮性側索硬化症
Outline of Annual Research Achievements

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、根本的な治療法が確立されていない神経難病であり、原因の解明、根本的治療法の開発が求められている。我々 は、阿蘇山麓由来のALSの2家系から第3世代シーケンサーであるロングリードシーケンサーを用いて、リピートの伸長を見出した。阿蘇出身の2家系に加えて、さらに3家系においてNanopore シーケンサーによるリピート数の確認、および家系内の検体、臨床情報の収集を進めた。孤発性においても2人リピートの伸長を認めた。弧発例のうち1人は、上位運動ニューロン徴候をしめし発症後2年で気管切開となる典型的なALSであったが、他の陽性者は、家族例も含めて、基本的に緩徐進行型で上位ニューロン徴候はあっても弱い進行性筋萎縮症に属する患者であった。
iPS細胞による病原性の検討では、患者末梢血由来単核球に初期化遺伝子を導入し、7人のiPS細胞を作製した。染色体解析を行い、正常核型を確認した。下位運動ニューロンについては、piggy bacトランスポゾンベクターによ るmaster geneの導入とドキシサイクリンで分化を誘導するシステムを利用し、iPS細胞株に、Piggy bacベクターを導入し、stable lineの作製、ドキシサイクリンによる下位運動ニューロンの分化誘導を行い、運動ニューロンへの分化を確認し、原因遺伝子産物の局在を検討した。リン酸化TDP-43の核外への局在化、さらに表現型解析を行った。リピートRNAを検出するために、in situ hybridyzationを行い、核内封入体を確認した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

さらに、追加でリピートの伸長した患者を認めた上、iPS細胞から分化させた運動ニューロンで、リン酸化TDP-43の細胞質への移動という典型的なALSの病態を認め、さらに核内にRNA fociを検出した。

Strategy for Future Research Activity

紀伊のALSに関しても、さらなる変異の同定を目指す。

  • Research Products

    (3 results)

All 2022

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results)

  • [Journal Article] Spinocerebellar ataxia type 17-digenic TBP/STUB1 disease: neuropathologic features of an autopsied patient2022

    • Author(s)
      Saito Rie、Tada Yui、Oikawa Daisuke、Sato Yusuke、Seto Makiko、Satoh Akira、Kume Kodai、Ueki Nozomi、Nakashima Masahiro、Hayashi Shintaro、Toyoshima Yasuko、Tokunaga Fuminori、Kawakami Hideshi、Kakita Akiyoshi
    • Journal Title

      Acta Neuropathologica Communications

      Volume: 10 Pages: 177

    • DOI

      10.1186/s40478-022-01486-6

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Comparison of two families with and without ataxia harboring novel variants in PRKCG2022

    • Author(s)
      Tada Yui、Kume Kodai、Noguchi Soma、Sekiya Tomoko、Nishinaka Kazuto、Ishiguchi Hiroshi、Koh Jinsoo、Emori Seiji、Nakayama Yoshiaki、Kurashige Takashi、Izumi Yuishin、Ito Hidefumi、Sakai Norio、Kawakami Hideshi
    • Journal Title

      Journal of Human Genetics

      Volume: 67 Pages: 595~599

    • DOI

      10.1038/s10038-022-01057-6

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] TDP-43 Accumulation Within Intramuscular Nerve Bundles of Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis2022

    • Author(s)
      Kurashige Takashi、Morino Hiroyuki、Murao Tomomi、Izumi Yuishin、Sugiura Tomohito、Kuraoka Kazuya、Kawakami Hideshi、Torii Tsuyoshi、Maruyama Hirofumi
    • Journal Title

      JAMA Neurology

      Volume: 79 Pages: 693~693

    • DOI

      10.1001/jamaneurol.2022.1113

    • Peer Reviewed

URL: 

Published: 2023-12-25  

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