• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2023 Fiscal Year Annual Research Report

Identification and analysis of novel genes of amyotrophic lateral screlosis

Research Project

Project/Area Number 21H04818
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

川上 秀史  広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (70253060)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 六車 恵子  関西医科大学, 医学部, 教授 (30209978)
宮本 達雄  山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (40452627)
多田 有似  広島大学, ゲノム編集イノベーションセンター, 特任助教 (90881285)
Project Period (FY) 2021-04-05 – 2025-03-31
Keywords筋萎縮性側索硬化症 / ロングリードシーケンサー / 眼咽頭遠位型ミオパチー
Outline of Annual Research Achievements

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、運動神経の変性により、四肢の筋力低下、構音障害、嚥下障害、呼吸筋麻痺をきたす神経変性疾患です。これまでに30個以上の原因遺伝子が報告されていますが、まだ同定されていない原因遺伝子は多く存在すると考えられています。
私達は、家族性ALSの2家系を対象にロングリードシーケンサーによる全ゲノム解析を行いました。そして、ALS発症者がLRP12遺伝子の5’非翻訳領域のCGGリピート伸長を有していることを見出しました。このリピート伸長をALS患者1039名に対してスクリーニングを行い、3名にリピート伸長を認めました。また、東北大学コホートの家族性ALS40家系を用いたスクリーニングでは、2家系がリピート伸長を有していることが明らかになりました。さらに、これらの患者のCGGリピート長が100リピート以下であり、通常100リピート以上である眼咽頭遠位型ミオパチー (OPDM)患者より短いリピート伸長であることを発見しました。
リピート長の違いがどのような機序でALSとOPDMの違いを生み出すのかを明らかにするため、筋およびiPS細胞から分化させた運動神経を用いた解析を行いました。ALS患者の筋では、LRP12遺伝子のRNA発現量は増加する傾向にあり、筋および運動神経では、ALSがOPDMより多くのRNA fociを形成していました。また、ALS患者由来の運動神経のみに細胞質内のリン酸化TDP-43を認めました。一方、OPDM患者由来の筋では、筋の機能維持に重要と考えられているMBNL1タンパクがリピートRNAと共に蓄積していました。この所見はALS患者の筋では認めませんでした。
以上のように、LRP12遺伝子のCGGリピート伸長がALSの原因となること、リピート長の違いがALSとOPDMそれぞれを異なる機序で発症させることを明らかにしました。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

筋萎縮性側索硬化症の原因遺伝子を新たに同定し、さらにそのメカニズムに関して、貴重な示唆を得た。

Strategy for Future Research Activity

本研究で同定したLRP12遺伝子のCGGリピート伸長に対する遺伝子治療の開発を行うことにより、ALSの一部が治療可能となる可能性があります。また、CGGリピート伸長がリン酸化TDP-43の細胞質内局在をきたす機序を解明すれば、LRP12遺伝子以外の原因によるALSの病態の解明や治療法の開発につながる可能性があると考えます。

  • Research Products

    (8 results)

All 2023 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 2 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] CGG repeat expansion in LRP12 in amyotrophic lateral sclerosis2023

    • Author(s)
      Kume Kodai Kurashige Takashi Muguruma Keiko Morino Hiroyuki、...Kawakami Hideshi
    • Journal Title

      The American Journal of Human Genetics

      Volume: 110 Pages: 1086~1097

    • DOI

      10.1016/j.ajhg.2023.05.014

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ‘Raisin bread sign’ feature of pontine autosomal dominant microangiopathy and leukoencephalopathy2023

    • Author(s)
      Kikumoto Mai、Kurashige Takashi、Ohshita Tomohiko、Kume Kodai、Kikumoto Osamu、Nezu Tomohisa、Aoki Shiro、Ochi Kazuhide、Morino Hiroyuki、Nomura Eiichi、Yamashita Hiroshi、Kaneko Mayumi、Maruyama Hirofumi、Kawakami Hideshi
    • Journal Title

      Brain Communications

      Volume: 5 Pages: 281

    • DOI

      10.1093/braincomms/fcad281

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Optineurin deficiency impairs autophagy to cause interferon beta overproduction and increased survival of mice following viral infection2023

    • Author(s)
      Fukushi Masaya、Ohsawa Ryosuke、Okinaka Yasushi、Oikawa Daisuke、Kiyono Tohru、Moriwaki Masaya、Irie Takashi、Oda Kosuke、Kamei Yasuhiro、Tokunaga Fuminori、Sotomaru Yusuke、Maruyama Hirofumi、Kawakami Hideshi、Sakaguchi Takemasa
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 18 Pages: e0287545

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0287545

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] An autopsy case of sporadic, adult-onset amyotrophic lateral sclerosis with heterozygous p.N1935S SETX gene variant2023

    • Author(s)
      Nakamura Masataka、Nishii Makoto、Kume Kodai、Kawakami Hideshi、Yakushiji Yusuke
    • Journal Title

      Journal of Neuropathology & Experimental Neurology

      Volume: 82 Pages: 734~738

    • DOI

      10.1093/jnen/nlad041

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] LRP12 の CGG リピート伸長は筋萎縮性側索硬化症の原因となる2023

    • Author(s)
      久米広大、倉重毅志、六車恵子、川上秀史
    • Organizer
      第64回日本神経病理学会総会学術研究会/第66回日本神経化学会大会 合同大会,
    • Invited
  • [Presentation] CGG repeat expansion in LRP12 in amyotrophic lateral sclerosis2023

    • Author(s)
      久米広大、倉重毅志、六車恵子、川上秀史
    • Organizer
      日本人類遺伝学会第68回大会
  • [Presentation] CGG repeat expansion in LRP12 in amyotrophic lateral sclerosis2023

    • Author(s)
      Kodai Kume, Takashi Kurashige, Keiko Muguruma, Hideshi Kawakami
    • Organizer
      Neuroscience 2023
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 筋萎縮性側索硬化症の新規原因リピート伸長を同定

    • URL

      https://www.hiroshima-u.ac.jp/news/77542

URL: 

Published: 2024-12-25  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi