2023 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of transmission and aggregation mechanisms of alpha-synuclein as a major component of Lewy body and development of disease-modifying therapies for synucleinopathies
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21H04820
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
服部 信孝 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (80218510)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
斉木 臣二 筑波大学, 医学医療系, 教授 (00339996)
鈴木 佑典 日本大学, 理工学部, 教授 (20586755)
井本 正哉 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任教授 (60213253)
波田野 琢 順天堂大学, 大学院医学研究科, 准教授 (60338390)
谷口 大祐 順天堂大学, 医学部, 助手 (70908946)
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| Project Period (FY) |
2021-04-05 – 2024-03-31
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| Keywords | パーキンソン病（PD） / α-Synuclein（αS） / レヴィ小体 / 多系統萎縮（MSA） / バイオマーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1)脂質異常と凝集体形成：PLA2G6ノックアウトショウジョウバエに同じNBIAに属するMPANを過剰発現させると表現型が改善させることから、MPANショウジョウバエノックアウトモデルを作出してPLA2G6との違いを検討した。また、PSAP変異症例由来iPSを使って脂質組成解析を行いGM1が低下し、GD3が上昇していることを見出した。これはトランスゴルジネットワークの異常と考えられ、新しくゴルジストレスの概念を提唱した。脳病理を使った解析では、MSイメージング解析を行い、PD、MSAおよび正常群の脳組織における脂肪酸発現の差異について評価した。また、Live cell GCase assayを行いGCase活性低下の有無を解析した。
2)血中αSynuclein (αS)シード検出法であるIP/RT-QuICの条件検討と改良にむけた開発を行っている。レヴィ小体型認知症(DLB)、パーキンソン病(PD), 多系統萎縮(MSA)におけるαSシードのstrainの違いを見出した。更にそのstrainの違いにより、病変の拡がり方の時間的経過が規定されていることをマウスインジェクションモデルで示すことが出来た。結果として血清由来αSシードでは、MSA-p, MSA-c, PDの順に病変の拡がりが速いことが判明した。
3)疾患修飾療法の基盤の確立: 血中αSシード除去を目的としてカラムを使った血漿交換療法を令和3年11月に開始し臨床症状の改善や進行の違いについて検討した。現在9例の探索研究をほぼ終了している。興味深いことに全例に起立性低血圧の改善が認められた。現在、臨床治験のためのプロトコルシート作成とPMDA相談準備を進めている。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Propagative α-synuclein seeds as serum biomarkers for synucleinopathies2023
Author(s)
Okuzumi A, Hatano T, Matsumoto G, Nojiri S, Ueno S, Imamichi TY, Kimura H, Kakuta S, Kondo A, Fukuhara T, Li Y, Funayama M, Saiki S, Taniguchi D, Tsunemi T, McIntyre D, Gerardy JJ、Mittelbronn M, Kruger R, Uchiyama Y, Nukina N, Hattori N
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Journal Title
Nature Medicine
Volume: 29
Pages: 1448～1455
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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