シグナル感知エピゲノム酵素による世代を超えた環境適応機構の解明

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21H04826
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 酒井 寿郎 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80323020)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松村 欣宏 東京大学, 先端科学技術研究センター, 准教授 (20375257) ; 川村 猛 東京大学, アイソトープ総合センター, 准教授 (70306835)
• Project Period (FY): 2021-04-05 – 2024-03-31
• Keywords: 肥満 / 生活習慣病 / 脂肪細胞 / エピゲノム / 翻訳後修飾 / 適応熱産生

Outline of Annual Research Achievements

超高齢化社会を迎え、肥満を原因とする生活習慣病に加え、サルコペニアなどの加齢に伴う疾患が増えており、その対策は健康な寿命を延伸するために緊急な課題である。近年、中高年の生活習慣病のなりやすさ体質がすでに母親の栄養状態を介して胎児の期間に記憶されているというDevelopmental origins of health and disease（DOHaD）仮説が注目されているが分子機構の詳細は不明である。本研究では、「栄養環境を感知するヒストン脱メチル化酵素」JMJD1Aに着目し、世代を超えたエピゲノム制御機構を解明することを目的とする。本研究で得られる知見は、その分子基盤に基づく生活習慣病の予防・治療法を創出し、健康寿命の延伸による国民生活の質の向上に貢献する。
ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの点変異によって酵素活性だけ阻害したマウス（Jmjd1a-H1122Yマウス）を作製し、表現型の解析をおこなった。Jmjd1a-H1122Yマウスは、肥満を呈し、ベージュ脂肪細胞特異的遺伝子発現の低下、ミトコンドリア機能の低下、脂肪重量増加、エネルギー消費低下が認められた。また、組織特異的JMJD1A欠損マウスの解析では、摂食制御に関わるPOMC神経におけるJMJD1A欠損は、摂餌量増加、体重増加、脂肪重量増加、エネルギー消費低下を引き起こすことを明らかにした。さらに、脂肪細胞分化の系において、細胞外のグルコース依存的なヒストン脱メチル化が糖代謝を制御することを明らかにした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

概要で記載した項目（１）-（３）についての進捗は以下の通りであり、おおむね順調に進んでいる。
（１）環境を感知するエピゲノム酵素の活性阻害によって肥満・生活習慣病の表現型を生み出している細胞・組織の特定に向けて、POMC神経におけるJMJD1A欠損は、摂餌量増加、体重増加、脂肪重量増加、エネルギー消費低下を引き起こすことを明らかにした。（２）表現型を生み出している時期（胎仔か生後か）の特定に向けて、誘導性にJMJD1Aを血管内皮細胞特異的に欠損させるマウスの系を導入した。（３）「環境を感知するエピゲノム酵素」による栄養と代謝入力による細胞の質の制御の解明にむけて、細胞外のグルコース依存的なヒストン脱メチル化が糖代謝を制御することを明らかにした。

Strategy for Future Research Activity

前年度から継続して、以下の方策で研究を推進する。
（１）中枢特異的、脂肪組織特異的、および骨格筋特異的なJMJD1Aマウスの解析を続ける。環境を感知するエピゲノム酵素の活性阻害が、肥満・生活習慣病の表現型を生み出すメカニズムとして、cell autonomous（細胞自立的）に加え、cell-cell interaction（細胞間相互作用）の可能性を考慮して、エピゲノムの細胞間の連動性を明らかにする。（２）誘導性にJMJD1Aを血管内皮細胞特異的に欠損させるマウスの系を確立し、表現型の解析を開始する。JMJD1Aの血管内皮細胞での機能低下が、子宮内発育遅延や生後の肥満の原因か、胎仔と生後とでどちらの時期のJMJD1Aによって制御されうる血管機能がDOHaD仮説を説明しうるか解析する。（３）細胞外のグルコース依存的なヒストン脱メチル化を担う酵素の同定を行う。

Research Products

• [Journal Article] Epitranscriptomics in metabolic disease. (2023)
  • Author(s): Matsumura Y, Wei FY, Sakai J.
  • Journal Title: Nat Metab Volume: 5 Pages: 370-384
  • DOI: 10.1038/s42255-023-00764-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Epigenetic and environmental regulation of adipocyte function. (2022)
  • Author(s): Matsumura Y, Osborne T.F, Sakai J.
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry (Review) Volume: 172 Pages: 9-16
  • DOI: 10.1093/jb/mvac033
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] MYPT1-PP1β phosphatase negatively regulates both chromatin landscape and co-activator recruitment to influence gene expression during beige adipogenesis. (2022)
  • Author(s): Takahashi H, Yang G, Yoneshiro T, Abe Y, Ito R, Yang C, Uchida A, Arai M, Jin H, Choi H, Tumenjargal M, Xie S, Zhang J, Sagae H, Zhao Y, Yamaguchi R, Nomura Y, Shimizu Y, Matsumura Y, Sakai J（他14名）
  • Journal Title: Nature Commun Volume: 13 Pages: 5715
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33363-0.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Loss of Down syndrome critical region-1 leads to cholesterol metabolic dysfunction that exaggerates hypercholesterolemia in ApoE-null background. (2021)
  • Author(s): Muramatsu M, Osawa T, Miyamura Y, Nakagawa S, Tanaka T, Kodama T, Aburatani H, Sakai J, Ryeom S, Minami T.
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 296 Pages: 100697
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100697
• [Journal Article] Metabolic flexibility via mitochondrial BCAA carrier SLC25A44 is required for optimal fever. (2021)
  • Author(s): Yoneshiro T, Kataoka N, Walejko JM, Ikeda K, Brown Z, Yoneshiro M, Crown SB, Osawa T, Sakai J, McGarrah RW, White PJ, Nakamura K, Kajimura S.
  • Journal Title: Elife Volume: 10 Pages: e66865
  • DOI: 10.7554/eLife.66865
• [Journal Article] Ubiquitination dependent and independent repression of target genes by SETDB1 reveals a context dependent role for its methyltransferase activity during adipogenesis. (2021)
  • Author(s): Zhang J, Matsumura Y, Kano Y, Yoshida A, Kawamura T, Hirakawa H, Inagaki T, Tanaka T, Kimura H, Yanagi S, Fukami K, Doi T, Osborne TF, Kodama T, Aburatani H, Sakai J.
  • Journal Title: Genes Cells Volume: 26 Pages: 513-529
  • DOI: 10.1111/gtc.12868
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Measurement of the nuclear concentration of α-ketoglutarate during adipocyte differentiation by using a fluorescence resonance energy transfer-based biosensor with nuclear localization signals. (2021)
  • Author(s): Suzuki T, Hayashi M, Komatsu T, Tanioka A, Nagasawa M, Tanimura-Inagaki K, Rahman MS, Masuda S, Yusa K, Sakai J, Shibata H, Inagaki T.
  • Journal Title: Endocr J Volume: 68 Pages: 1429-1438
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0255
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ERAD components Derlin-1 and Derlin-2 are essential for postnatal brain development and motor function. (2021)
  • Author(s): Sugiyama T, Murao N, Kadowaki H, Takao K, Miyakawa T, Matsushita Y, Katagiri T, Futatsugi A, Shinmyo Y, Kawasaki H, Sakai J, Shiomi K, Nakazato M, Takeda K, Mikoshiba K, Ploegh HL, Ichijo H, Nishitoh H.
  • Journal Title: iScience Volume: 24 Pages: 102758
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102758
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Glutamine deficiency in solid tumor cells confers resistance to ribosomal RNA synthesis inhibitors. (2021)
  • Author(s): Pan M, Zorbas C, Sugaya M, Ishiguro K, Kato M, Nishida M, Zhang HF, Candeias MM, Okamoto A, Ishikawa T, Soga T, Aburatani H, Sakai J, Matsumura Y, Suzuki T, Proud CG, Lafontaine DLJ, Osawa T.
  • Journal Title: Nature Commun Volume: 13 Pages: 3706
  • DOI: 10.1038/s41467-022-31418-w
• [Journal Article] Selective PPARα Modulator Pemafibrate and Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Tofogliflozin Combination Treatment Improved Histopathology in Experimental Mice Model of Non-Alcoholic Steatohepatitis (2021)
  • Author(s): Murakami K, Sasaki Y, Asahiyama M, Yano W, Takizawa T, Kamiya W, Matsumura Y, Anai M, Osawa T, Fruchart JC, Fruchart-Najib J, Aburatani H, Sakai J, Kodama T, Tanaka T.
  • Journal Title: Cells Volume: 11 Pages: 720
  • DOI: 10.3390/cells11040720
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Spatiotemporal dynamics of SETD5-containing NCoR-HDAC3 complex determines enhancer activation for adipogenesis. (2021)
  • Author(s): Matsumura Y, Ito R, Yajima Y, Yamaguchi R, Tanaka T, Kawamura T, Magoori K, Abe Y, Uchida A, Yoneshiro T, Hirakawa H, Zhang J, Arai M, Yang C, Yang G, Takahashi H, Fujihashi H, Nakaki R, Yamamoto S, Ota S, Tsutsumi S, Inoue S, Kimura H, Wada Y, Kodama T, Inagaki T, Osborne TF, Aburatani H, Node K, Sakai J.
  • Journal Title: Nature Commun Volume: 12 Pages: 7045
  • DOI: 10.21203/rs.3.rs-250361/v1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] SETD5-NCoR-HDAC3複合体の動的変化は脂肪細胞のエンハンサーを活性化する (2023)
  • Author(s): 松村欣宏，伊藤亮，矢島あゆむ，山口玲，田中十志也，川村猛，馬郡健太，内田あおい，米代武司，張吉，楊超然，高橋宙大，稲垣毅，油谷浩幸，野出孝一，酒井寿郎
  • Organizer: 第26回アディポサイエンスシンポジウム
• [Presentation] 褐色脂肪組織と白色脂肪組織におけるヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの寒冷適応に対する組織特異的な役割 (2022)
  • Author(s): 伊藤亮, 謝詩雨, Tumenjargal Myagmar, 楊超然, 米代武司, 松村欣宏, 酒井寿郎
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会
• [Presentation] シグナル感知とヒストン脱メチル化による熱産生・エネルギー消費制御機構 (2022)
  • Author(s): 酒井寿郎
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会
  • Invited
• [Presentation] MYPT1-PP1β脱リン酸化酵素複合体によるベージュ化制御機構の解明 (2022)
  • Author(s): 高橋宙大, 楊歌, 米代武司, 伊藤亮, 松村欣宏, 酒井寿郎
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会
• [Presentation] 褐色脂肪組織と白色脂肪組織で異なるヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの寒冷適応に対する役割 (2022)
  • Author(s): 伊藤亮, 謝詩雨, Myagmar Tumenjargal, 楊超然, 米代武司, 松村欣宏, 酒井寿郎
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会
• [Presentation] SETD5-NCoR-HDAC3 複合体の時空間ダイナミクスは脂肪細胞分化のエンハンサー活性化を制御する (2022)
  • Author(s): 松村欣宏, 伊藤亮, 矢島あゆむ, 山口 玲, 田中十志也, 川村猛, 馬郡健太, 内田あおい, 米代武司, 張吉, 楊超然, 高橋宙大, 稲垣毅, 油谷浩幸, 野出孝一, 酒井寿郎
  • Organizer: 第95回日本内分泌学会
• [Presentation] 父性寒冷刺激は白色脂肪組織のベージュ化を誘導する (2022)
  • Author(s): 金紫越, 米代武司, 魏宇辰, 岡本（勝山）真由美, 松村欣宏, 酒井寿郎
  • Organizer: 第76回日本栄養・食糧学会
• [Presentation] 精子を介した寒冷曝露記憶の経世代エピゲノムの解明 (2022)
  • Author(s): 岡本（勝山）真由美, 米代武司, 魏宇辰, 金紫越, 楊超然, 永江玄太, 吉田圭介, 松村欣宏, 酒井寿郎
  • Organizer: 第76回日本栄養・食糧学会
• [Presentation] 父性寒冷刺激による仔の褐色脂肪細胞の運命決定機構の解明 (2022)
  • Author(s): 魏宇辰, 米代武司, 金紫越, 岡本（勝山）真由美, 楊超然, 太田聡, 堤修一, 油谷浩幸, 松村欣宏, 酒井寿郎
  • Organizer: 第76回日本栄養・食糧学会
• [Presentation] 生活習慣病の解明，遺伝子からエピゲノムへ (2022)
  • Author(s): 酒井寿郎
  • Organizer: 第18回日本病理学会カンフアレンス
• [Presentation] 脂肪細胞のエンハンサーを制御するヒストンアセチル化・脱アセチル化 (2022)
  • Author(s): 松村欣宏, 伊藤亮, 矢島あゆむ, 山口玲, 田中十志也, 川村猛, 馬郡健太, 内田あおい, 米代武司, 張吉, 楊超然, 高橋宙大, 稲垣毅, 油谷浩幸, 野出孝一, 酒井寿郎
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会
• [Presentation] G12共役型GPCRはβ3アドレナリン刺激依存的な白色脂肪のベージュ化を亢進する (2022)
  • Author(s): 小野雄基, 伊藤亮, 酒井寿郎, 井上飛鳥
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会
• [Presentation] 脂肪細胞分化におけるグルコース感知センサーであるヒストン脱メチル化酵素KDM3Aの解析 (2022)
  • Author(s): 張吉, 松村欣宏, Ariyanto Eko Fuji, 楊超然, 高橋宙大, 伊藤亮, 米代武司, 曽我朋義, 幡野敦, 松本雅紀, 酒井寿郎
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会
• [Presentation] JMJD1Aのヒストン脱メチル化活性はミトコンドリア生合成に必要である (2022)
  • Author(s): 謝詩雨, 伊藤亮, Tumenjargal Myagmar, 松村欣宏, 米代武司, 酒井寿郎
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会
• [Presentation] 環境ストレス感知機構とエピゲノム機構を介した肥満改善機構 (2022)
  • Author(s): 酒井寿郎
  • Organizer: 第43回日本肥満学会 / 第40回日本肥満症治療学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 妊娠前の父性寒冷刺激と白色脂肪のベージュ化：前駆脂肪細胞の運命決定 (2022)
  • Author(s): 金紫越, 米代武司, 魏宇辰, 岡本（勝山） 真由美, 楊超然, 油谷浩幸, 松村欣宏, 酒井寿郎
  • Organizer: 第43回日本肥満学会 / 第40回日本肥満症治療学会学術集会
• [Presentation] 妊娠前の父性寒冷刺激と褐色脂肪細胞の活性化：視床下部の関与 (2022)
  • Author(s): 魏宇辰, 米代武司, 金紫越, 岡本（勝山） 真由美, 楊超然, 太田聡, 堤修一, 油谷浩幸, 松村欣宏, 酒井寿郎
  • Organizer: 第43回日本肥満学会 / 第40回日本肥満症治療学会学術集会
• [Presentation] ヒト褐色脂肪組織と妊娠前の親の寒冷曝露：FDG-PETとNIR-TRSでの評価 (2022)
  • Author(s): 米代武司, 松下真美, 布施沙由理, 黒岩美幸, 黒澤裕子, 山本恭子, 飯田誠, 隈健一, 中村尚, 浜岡隆文, 酒井寿郎, 斉藤昌之
  • Organizer: 第43回日本肥満学会 / 第40回日本肥満症治療学会学術集会
• [Presentation] 熱産生性脂肪のエピジェネティクス (2021)
  • Author(s): 稲垣毅, 酒井寿郎
  • Organizer: 第64回日本糖尿病学会
• [Presentation] 生活習慣病におけるエピゲノムの役割 (2021)
  • Author(s): 酒井寿郎
  • Organizer: 日本スポーツ栄養学会第7回大会
• [Presentation] エピゲノム変化とアクトミオシン緊張を制御する脱リン酸化酵素同定と同酵素によるベージュ化制御の解明 (2021)
  • Author(s): 酒井寿郎, 高橋宙大, 楊歌, 米代武司, 楊超然, 伊藤亮, 松村欣宏
  • Organizer: 第99回日本生理学会大会
• [Presentation] エネルギー感知ヒストン脱メチル化酵素は脂肪細胞分化において脂肪蓄積のための糖代謝を促進する (2021)
  • Author(s): 松村欣宏, エコ フジ アリヤント, 楊超然, 張吉, 曽我朋義, 酒井寿郎
  • Organizer: 第99回日本生理学会大会
• [Presentation] 褐色脂肪組織と白色脂肪組織で異なるヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aの寒冷適応に対する役割 (2021)
  • Author(s): 伊藤亮, 謝詩雨, ミグマル トゥメンジャルガル, 楊超然, 米代武司, 松村欣宏, 酒井寿郎
  • Organizer: 第99回日本生理学会大会
• [Remarks] 東北大学大学院医学系研究科細胞生物学講座分子代謝生理学分野/Publications
  • URL: http://http://www.metab.med.tohoku.ac.jp/publications/
• [Remarks] 東京大学先端科学技術研究センター酒井研究室/原著論文
  • URL: http://www.mm.rcast.u-tokyo.ac.jp/publications/pubs.html