Elucidation of mechanisms of trans-generational adaptation by signal-sensing epigenomic enzyme

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21H04826
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Medium-sized Section 54:Internal medicine of the bio-information integration and related fields
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: Sakai Juro 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80323020)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 川村 猛 東京大学, アイソトープ総合センター, 准教授 (70306835) ; 米代 武司 東京大学, 先端科学技術研究センター, 准教授 (40724167) ; 松村 欣宏 東京大学, 先端科学技術研究センター, 准教授 (20375257)
• Project Period (FY): 2021-04-05 – 2024-03-31
• Keywords: 肥満 / 生活習慣病 / 脂肪細胞 / エピゲノム / 翻訳後修飾 / 適応熱産生

Outline of Final Research Achievements

Recently, the DOHaD hypothesis, in which maternal nutritional status determines health risk of the offspring, has attracted much attention. In this study, we investigated the physiological significance of the environment-sensing epigenomic enzyme JMJD1A, a histone demethylase, in the regulation of energy metabolism across generations. Mice lacking enzyme activity showed decreased expression of thermogenic genes, glucose intolerance, decreased vascular density in adipose tissue, and reduced sympathetic innervation. Consistently, mice with neuron-, adipocyte progenitor-, or endothelial cell-specific Jmjd1a KO mice exhibited obesity, increased fat mass, decreased thermogenesis, and glucose intolerance. In cultured cells, JMJD1A was involved in glucose-dependent adipocyte differentiation. Analogously, paternal cold exposure, a trigger of JMJD1A-mediated epigenetic modification, induced the appearance of thermogenic adipocytes in the offspring, improving obesity and glucose intolerance.

Free Research Field

内分泌・代謝学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

肥満に起因した生活習慣病の発症進展には、環境刺激に応じたエピゲノム変化と生体適応が影響する。脂肪組織は個体がおかれた環境に応じて動的に量と質を変化させる。例えば、余剰な栄養環境下では白色脂肪組織が肥大化する一方、寒冷刺激下では逆に熱を産生する脂肪細胞が出現し体脂肪が減少する。このような生体適応が障害されると、生活習慣病の原因となる。さらに、環境状態が健康に及ぼす影響は、世代を超えて親から子へ伝搬することが分かってきている。本研究では脂肪細胞の質を制御する環境感知するエピゲノム酵素が細胞運命とエネルギー代謝を決定するメカニズムを解明し、新規治療標的の可能性を提示した。