2021 Fiscal Year Annual Research Report
Development and therapeutic application of short mRNA therapeutics based on mRNA engineering
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21H04962
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
内田 智士 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20710726)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
阿部 洋 名古屋大学, 理学研究科, 教授 (80415067)
弓場 英司 大阪府立大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (80582296)
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| Project Period (FY) |
2021-04-05 – 2025-03-31
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| Keywords | mRNA医薬 / 中分子医薬 / mRNA工学 / ワクチン / 薬物送達システム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
COVID-19に対するmRNAワクチンの成功を受け、mRNAのワクチン、医薬の開発が世界中で盛んである。しかし、mRNAは生物学的な調製が行われているため、副生成物が問題となるほか、その送達に必要なキャリアが毒性を示す。mRNA合成に化学的手法を用いること、さらにできるだけ短鎖のmRNAを治療に用いることにより、中分子核酸医薬と同様に、副生成物が少なく、かつキャリアフリーで投与できるmRNAワクチン、医薬を創製することが本研究の目的である。
初年度、化学合成した短鎖mRNAの機能を培養細胞で評価することで、翻訳活性を担保しながら、高い酵素耐性を示す設計を見出している。その他に、設計の異なるmRNAにおける翻訳活性の違いに関する分子生物学的な解析を行い、mRNA翻訳に重要な分子を見出している。さらに、生理活性をもつペプチドを発現する短鎖のmRNAを複数調製し、その機能を培養細胞にて確認している。このmRNAを次年度以降、生体内投与に用いる。
また、ある程度鎖長の長いmRNAに対して、化学的手法を用いることで副生成物を大幅に減少させることや、キャリアフリーで送達させることにも併せて取り組んでいる。実際に、mRNAに含まれる副生成物を減少させたところ、培養細胞および生体内投与において、mRNAの導入効率が飛躍的に向上することを見出した。この結果は、副生成物がただ機能しないだけでなく、mRNAの機能を阻害していることを示し、本研究のコンセプトである中分子化の重要性を示している。また、生体への送達手法を工夫することで、送達キャリアを用いることなく、高いワクチン効果を得るシステムの構築にも成功しつつある。すなわち、mRNAを短鎖化させることなく、中分子核酸医薬の利点を得ることにも成功している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初計画していた(1)培養細胞を用いた短鎖mRNAの設計の最適化、(2)mRNAの機能に影響する因子の分子生物学的探索、(3)生理活性ペプチドを発現するmRNAの調製と培養細胞を用いた解析について、想定通りの成果が得られており、次年度以降この成果を基盤として研究を遂行できる。
一方で、当初予定していなかった成果も得られている。本計画では、mRNAを短鎖にすることで、中分子核酸医薬と同様の副生成物の軽減、キャリアフリーデリバリーの実現を目指していたが、長鎖のままでも化学的手法によるmRNA調製や生体への送達手法の工夫によりこれらの目標を達成しつつある。
さらに、この長鎖のmRNAの解析の中で、副生成物がただ機能しないだけでなく、mRNAの機能を阻害していることを示した。この結果は、今後の完全化学合成短鎖mRNAを用いた疾患治療の強い動機づけになる。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1) 代謝、翻訳、免疫誘導の生物学に立脚したmRNA設計に関して、これまでに化学修飾などの検討により、高機能なmRNAの合成に成功し、また分子生物学的な解析も行っている。今後更なるメカニズム解析により、強固なmRNA設計指針を得る。また、mRNAの機能は、培養細胞と生体内で大きく異なることが知られている。そこで、今後、マウスを用いた生体内機能評価に軸足を置く。ワクチンにて重要な、筋肉内投与、皮内投与のほか、様々な疾患標的を検討できる経気道肺投与も行う。
(2) キャリアフリーmRNA送達に向けた技術開発に関して、ワクチンで優れた成果が得られつつあるが、まだ1つの投与経路のみの解析である。多様な投与経路に関して、キャリアフリー化に取り組む。実際には、生体内での酵素分解を防ぐためのPEG修飾や、細胞内取り込みを増強させる疎水性官能基修飾に取り組む。
(3) 開発した生理活性ペプチド発現mRNAの疾患治療への展開では、ワクチンだけでなく、がんサイトカイン治療や、再生医療分野への取り組みを行う。
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[Journal Article] Enzymatically Transformable Polymersome-Based Nanotherapeutics to Eliminate Minimal Relapsable Cancer2021
Author(s)
J. Li, Z. Ge, K. Toh, X. Liu, A. Dirisala, W. Ke, P. Wen, H. Zhou, Z. Wang, S. Xiao, J.F.R. Van Guyse, T.A. Tockary, J. Xie, D. Gonzalez-Carter, H. Kinoh, S. Uchida, Y. Anraku, K. Kataoka
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Journal Title
Adv. Mater.
Volume: 33
Pages: 2105254
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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